CqQRcNeHAv

Аутогемохимиотерапия в лечении хронического лимфолейкоза

                          

                                                                                На правах рукописи

 

 

 

 

 
Снежко Ирина Викторовна

 

 

 

 

 

 

АУТОГЕМОХИМИОТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ

ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА

14.00.14- онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

 

 

                                                                              

 

 

 

 

Ростов – на —  Дону

2003

Работа выполнена в Ростовском научно-исследовательском

онкологическом институте МЗ РФ

                                   Директор института академик РАМН Ю.С.Сидоренко

В Ростовском государственном медицинском университете

Ректор  университета проф.В.Н.Чернышов

Научный  руководитель:                                         доктор  медицинских наук

Ю.В. Шатохин

Научный консультант:                                           доктор медицинских наук

                                                                                 профессор  Л. Ю. Голотина

Официальные оппоненты:                                      доктор медицинских наук

профессор   Е.Д.Чирвина

кандидат медицинских наук

Е.В.Полевиченко   

Ведущая организация

 

 

Защита состоится                  в    часов  на заседании диссертационного совета  Д 208.083.01 при Ростовском научно – исследовательском онкологическом институте МЗ РФ (344037, г. Ростов – на — Дону, ул. 14-линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского научно-исследовательского онкологического института МЗ РФ.

 

Автореферат разослан                              2003г.

 

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

профессор                                                                                                    Г.А. Неродо

                          

                                     ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. На долю хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) приходится 30% от всех лейкозов; ежегодная заболеваемость ХЛЛ составляет 1,5 – 3,5, а среди лиц старше 65 лет – до 20 на 100 тыс. населения (Чиссов В.И., 1999; Окороков А.Н., 2001;  Bloomfield C.D. et al., 1993; Rozman C. et al., 1995). Большинство больных ХЛЛ — это лица старших возрастных групп, имеющие сопутствующие заболевания с той или иной степенью недостаточности функции органов и систем, затрудняющие лечение основного заболевания (Дэнхем М.Д.и соавт., 1989). Факторы, отрицательно влияющие на выживаемость больных ХЛЛ, определяющие качество жизни пациентов и прогноз заболевания,  включают: возраст старше 60 лет, прогрессию заболевания, обширное или диффузное поражение костного мозга, быстрое по времени удвоение количества  лимфоцитов  в периферической крови, наличие экстранодальных лейкозных поражений поражений, развитие тяжелых инфекционных осложнений или солидных злокачественных опухолей, формирование аутоиммунных осложнений (Волкова М.А., 2001; Воробьев А.И., 2003; Lesko L. In.,1989). Больные III -IV стадий ХЛЛ по классификации K. Rai (1975) относятся к группе высокого риска неблагоприятного прогноза заболевания и имеют медиану выживаемости менее 18 месяцев (Доронин В.А., 2003).

Известно, что при ХЛЛ основную проблему составляет «долгожительство» опухолевых клеток и их накопление в связи с нарушением естественных процессов  апоптоза (Бессмельцев С.С. и соавт., 2002; Montserrat Е., 1996;  Rai K.R. et al., 1997). Индукционное проапоптотическое действие флюдарабина и антрациклиновых антибиотиков на опухолевые лимфоидные клетки позволяет  широко использовать их в лечении ХЛЛ в сочетаниях с другими химиопрепаратами (Воробьев А.И., 2003; Ross S.R et al., 1993). Химиотерапевтическое воздействие лишено узконаправленного действия только на опухолевые клетки и сопряжено с высокой токсичностью (кардиотоксичностью, миелосупрессией с присоединением тяжелых инфекционных осложнений и т. д.). В ряде случаев низкая эффективность терапии ХЛЛ обусловлена резистентностью к цитостатическому лечению и и развитием рецидивных форм заболевания (Городецкий В.М., 1998; Переводчикова Н. И., 2000; The French Cooperative Group, 1996; Sorensen J.M. et al., 1997). Доказано, что метод аутогемохимиотерапии (АГХТ), предложенный академиком РАМН Ю.С.Сидоренко, способен повысить лечебный эффект на фоне снижения токсичности за счет изменения фармакокинетических свойств химиопрепаратов, введенных на аутокрови (Долматова О.К.,1995; Бордюшков Ю.Н. и соавт., 2001; Владимирова Л.Ю., 2000; Солдаткина Н.В., 2000; Айрапетов К.Г., 2002; Голотина Л.Ю., 2002; Сычева Е.А., 2003). Терапия III — IV стадий ХЛЛ  по существу является паллиативной, направленной на уменьшение симптоматики, увеличение продолжительности и улучшение качества жизни пациентов (Доронин В.А., 2003; Новик А.А., 2000). Разработка метода лечения данной категории больных модифицированными схемами с введением редуцированных доз цитостатиков на аутокрови пациентов направлена на достижение высокой клинико-экономической эффективности  и уменьшение токсического эффекта терапии.

Цель исследования. Улучшить результаты лечения и качество жизни  больных хроническим лимфолейкозом старших возрастных групп с наличием прогностически неблагоприятных факторов и сопутствующей патологией путем использования аутогемохимиотерапии в модифицированных схемах.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1.  Разработать модифицированные схемы лечения хронического лимфолейкоза с введением  редуцированных доз химиопрепаратов на аутокрови, сопоставив непосредственные и ближайшие результаты терапии по предлагаемым и стандартным схемам.

2.  Изучить характер и степень выраженности гемотоксического воздействия стандартной полихимиотерапии и аутогемохимиотерапии на основании оценки структурно-функциональных свойств мембран лимфоцитов, эритроцитов и процессов перекисного окисления липидов в плазме крови.

3.  Оценить воздействие стандартной  полихимиотерапии и аутогемохимиоте-      рапии на показатели иммунного статуса больных хроническим лимфолейкозом и определить влияние разных методов химиотерапии на формирование вторичных иммунодефицитов, определяющих  развитие тяжелых инфекционных осложнений.

4. Сопоставить показатели  качества жизни больных хроническим лимфолейкозом при использовании стандартных схем химиотерапии и аутогемохимиотерапии; оценить клинико-экономическую эффективность модифицированных схем химиотерапии.

5.   Разработать объективные критерии оптимизации выбора стандартного и модифицированного цитостатического лечения больных III — IV стадиях хронического лимфолейкоза старших возрастных групп.                  

Научная новизна

Впервые в данном исследовании

-показана высокая эффективность модифицированной аутогемохимиотерапии у больных III — IV стадиями хронического лимфолейкоза;

-определена меньшая токсичность аутогемохимиотерапии по сравнению со стандартной полихимиотерапией  при хроническом лимфолейкозе, что обосновывает  применение ее у лиц старших возрастных групп с сопутствующей соматической  патологией;

-доказана целесообразность использования редуцированных доз доксорубицина и флюдарабина, вводимых на аутокрови пациентов. Заявка на патент № 01966791, приоритет от 20 мая 2003г. (Савторы Ю.С.Сидоренко, Ю.В. Шатохин);

— определены объективные критерии оптимизации выбора стандартной и модифицированной медикаментозной терапии больных III – IV стадий хронического лимфолейкоза;

— изучено воздействие аутогемохимиотерапии на показатели иммунной системы, структурно-функциональные свойства мембран эритроцитов, лимфоцитов и свободнорадикальные процессы перекисного окисления липидов в плазме крови  больных хроническим лимфолейкозом;

-доказана клинико-экономическая эффективность модифицированной аутогемохимиотерапии в лечении больных хроническим лимфолейкозом  на основе оценки  качества жизни данной категории пациентов и проведения фармако-экономических расчетов в сравнении со стандартной полихимиотерапией.

Практическая значимость работы

         Разработан эффективный способ лечения больных III – IVстадий ХЛЛ с наличием прогностически  неблагоприятных факторов, при котором введение химиопрепаратов на аутокрови приводит к регрессии опухоли и исчезновению симптомов общей интоксикации, улучшению показателей клеточного  иммунитета, уменьшению количества осложнений, улучшению качества жизни больных.

Фармако-экономический эффект при уменьшении курсовой дозы дорогостоящего препарата флюдарабин в модифицированных схемах аутогемохимиотерапии делает возможным снижение стоимости лечения ХЛЛ.

Внедрение в практику

                Метод аутогемохимиотерапии внедрен и применяется в клинике  Ростовского государственного медицинского университета. Издано методическое руководство – «Цитостатическая болезнь, методы профилактики и лечения», которое используется при проведении практических занятий с курсантами факультета повышения квалификации и переподготовки специалистов и студентами Ростовского медицинского университета.

Основное положение, выносимое на защиту

Применение метода аутогемохимиотерапии является целесообразным в лечении больных хроническим лимфолейкозом III-IVстадий по K.Rai старших возрастных групп с наличием прогностически неблагоприятных факторов и сопутствующих заболеваний.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены  на заседаниях общества терапевтов в  рамках  «Дня гематолога» в 2002 и 2003гг,  на  научно – практической конференции терапевтов Южного федерального округа «Формулярная система, стандарты России в клинике внутренних болезней» в 2003, на  очередной итоговой научной конференции молодых ученых Ростовского государственного университета 22.04.03. Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского института 04.11.2003г.

     Публикации. Материалы диссертации опубликованы  в 7 научных работах.

Получена приоритетная справка о выдаче патента на изобретение «Способ лечения хронического лимфолейкоза» №01966791 от 20.05.03. Соавторы Ю.С.Сидоренко, Ю.В. Шатохин.

Объем и структура диссертации

         Диссертация изложена на    страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5-ти  глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего в себя    источников, в том числе    отечественных и    зарубежных.     Работа иллюстрирована    таблицами и    рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В основу работы положен клинический материал  о 100 больных  III – IV стадий ХЛЛ в возрасте от 50 до 78 лет, находившихся на  лечении в клинике Ростовского медицинского университета и РНИОИ  в период с 2000 по 2003 гг.

Больные были разделены на основную и контрольную  клинические группы  В лечении 40 больных контрольной группы использовались стандартные схемы полихимиотерапии (первая подгруппа – монотерапия флюдарабином, вторая – схема СНОР, по 20 больных в каждой); в лечении  60 больных основной — модифицированная аутогемохимиотерапия:

АГХТ-FC (1-я подгруппа) – введение флюдарабина на аутокрови в течение трех дней подряд в сочетании с циклофосфаном (20 больных),

АГХТ-СFОР (2-я подгруппа) –  схема СНОР с заменой доксорубицина на флюдарабин, вводимый однократно на аутокрови (20 больных),

АГХТ-СНОР (3-я подгруппа) – схема СНОР с введением редуцированной дозы доксорубицина на аутокрови (20 больных).

Группы пациентов были сопоставимы по полу, возрасту, стадиям заболевания, степени распространенности опухолевого процесса, наличию симптомов опухолевой интоксикации. Наличие сопутствующей общесоматической патологии, более выраженное в основной группе, оказывало  влияние на тяжесть состояния пациентов и качество их жизни. Наиболее часто у исследуемых больных встречались патология сердца и сосудов – у 100%, заболевания желудочно-кишечного тракта (хр. гастродуоденит –у 82%, хр. панкреатит – у 76%, хр.гепатоз – у 84%, дисбактериоз – у 97%),  заболевания мочеполовой системы – у 78%,  эндокринопатии – у 45%, деформирующие заболевания суставов – у 57%. Среднее число сопутствующих заболеваний на одного больного составило 10,4±0,4 в основной группе, 9,7±0,5 – в контрольной; имевшие место инфекционные осложнения (в том числе вирусные и бактериально-грибковые) соответственно –  5,5±0,11 и 4,7±0,15  случаев на одного больного.

Всем пациентам в процессе лечения проводилось общеклиническое обследование. Изучены жалобы, анамнез заболевания и жизни, степень активности по шкале Карновского, общесоматический статус по шкале ВОЗ. Проведено физикальное исследование систем органов и всех групп периферических лимфатических узлов, лабораторно-инструментальное обследование, включающее ультрасонографическое исследование, аспирационное исследование костного мозга, гистологическую оценку трепанобиоптатов крыла подвздошной кости с  использованием методики в модификации Воробьева А.И. и соавт. (1985). Оценка клеточного звена иммунной системы осуществлялась на основании цитофлюориметрического определения количества лимфоцитов, экспрессирующих антигены CD3, CD5, CD19, CD20, CD21, CD23, CD38, CD95, HLA-DR (Ковальчук Л.В. и соавт.,1984; Исханов А.Т. и соавт.,1996). Фагоцитарная активность  нейтрофилов определялась по НСТ–тесту, у всех пациентов оценивалось  содержание в крови  иммуноглобулинов по Манчини; определён уровень ЦИК. У части больных осуществлено иммунофенотипирование костного мозга перед началом лечения и в динамике.

Изучены реакции свободнорадикального окисления: люминол-зависимая хемилюминесценция плазмы (Шестаков В.А., 1979) и  компонент антиоксидазной  системы — церулоплазмин  в плазме крови пациентов; в ряде случаев — уровень внеэритроцитарного гемоглобина и  активность каталазы в плазме и эритроцитах. С использованием флуоресцентного зонда пирена по методу В.А. Владимирова, Г.Е. Добрецова (1980) исследованы структурно-функциональные характеристики мембран лимфоцитов и эритроцитов (текучесть, полярность микроокружения и погруженность белков).

В основной группе химиопрепараты вводились на аутокрови больных по методу, предложенному академиком РАМН  Ю.С. Сидоренко.

Результаты терапии оценивали согласно рекомендациям NCL и ВОЗ по следующим критериям: полная ремиссия, частичная ремиссия, стабилизация  состояния, прогрессирование заболевания. Анализ вида и степени токсичности и побочных проявлений лекарственной терапии проводили согласно шкале токсичности, рекомендованной ВОЗ. Динамику общего состояния больных  в исследуемых группах оценивали после 3-го и 6-го курсов лечения по изменению общесоматического статуса (Performance status ECOG–WHO) в баллах и показателя Карновского по соответствующей шкале в процентах.

Анализ качества жизни пациентов в динамике проводимого исследования проводился с использованием русского варианта анкеты EORTC QLQ-C30 (version 3.0). Математическая обработка проводилась по методике, изложенной в EORTC QLQ –C30 Scoring Manual, 2 nd Edition (Copyright 1995 EORTC Quality of Life Study Group). С целью сравнительной оценки КЖ пациентов по подгруппам на разных этапах лечения были использованы утилитарные, или нормативные, показатели, рассчитанные нами как отношение значения показателя к исходному в контрольной группе. Клинико – экономическая эффективность оценивалась в соответствии с рекомендациями П.А. Воробьева (1998), М.В. Авксентьевой и соавт.(2000),  А.В.Ткачева (2002).

Анализ результатов лечения проведен на основании исследования двухлетней скорректированной общей и безрецидивной выживаемости больных ХЛЛ в исследуемых группах. Статистическую обработку полученных результатов проводили на ПК с использованием стандартного пакета программ «Статистика–6,0» на основании вычисления коэффициента корреляции (r), парного критерия Вилкоксона – Манна – Уитни (U), точного метода Фишера, а также критерия достоверности Стьюдента (t), согласно которому статистически значимым считалось различие при р<0,05. Анализ выживаемости осуществлялся с помощью построения таблиц и распределения времен жизни, оценки Каплана – Мейера. Кривые сравнивались с использованием log rang теста.

Результаты исследования

Нами изучены не­посредственные результаты лечения ХЛЛ в исследуемых группах больных после 3-го и 6-го курсов терапии. Положительная динамика в процессе лечения отмечалась у большинства больных уже после первого  курса химиотерапии и субъективно проявлялась улучшением общего самочувствия, регрессией В-симптомов интоксикации, уменьшением слабости,  частичной регрессией периферических, абдоминальных, забрюшинных, медиастинальных лимфоузлов, уменьшением в размерах печени и селезенки, нормализацией гематологических показателей.

К окончанию терапии  доля больных с благоприятным исходом лечения составила 43,3% в основной группе  и  40% — в контрольной (различия недостоверны).  При  этом отмечалось меньшее число случаев прогрессирования заболевания: в основной группе — 6,7%, в контрольной — 12,5% (р<0,05) . Наилучший общий эффект отмечался в подгруппе АГХТ – FC (50%), меньший – 45% — при лечении по схеме моно — F  и 40% — при АГХТ – CFOP (рис.3 ).

Показатель общесоматического статуса по шкале ВОЗ в контрольной группе изменился от 1,7 до 1,2 баллов после моно-F, от 1,8 до 1,3 баллов после СНОР, составив в целом по контрольной группе 1,75 (до лечения) и 1,25 (после лечения). В основной группе исходные данные — 1,8, в динамике при проведении АГХТ по подгруппам достоверно изменились, составив 0,7 (АГХТ-FC); 0,6 (АГХТ-СFОР); 0,7 (АГХТ-СНОР) баллов (р<0,05). Показатель  Карновского исходно был ниже в основной группе (59,5±1,6%),  чем в контрольной -62,0±1,7%, по окончании лечения отмечен рост показателя – до  67,0±6,7%  в контрольной, до  70,3±4,8 % – в основной.

Гематологическая токсичность оценена согласно критериям ВОЗ (Пере-водчикова Н.И.,1996) по 5 степеням. Учитывалось распределение больных по этим степеням после каждого проведенного курса (рис.4).

Снижение содержания гемоглобина составило в основной и контрольной группах: I — II степени токсичности – 29,1% и 33,5%, III — IV степени — 5,8% и 13,2%, то есть токсичность I — II степени отмечена в 1,2 раза реже, III — IV степени — в 2,3 раза реже при АГХТ, чем при стандартной ХТ (р<0,05).

Нейтропения в контрольной и основной группах отмечалась: I- II степени токсичности  —  в 36,3% и 28,4% случаев,  III — IV степени – в 7,7% и 4,4% случаев, что соответственно в 1,3 (р>0,05) и 1,8 раза реже (р<0,05). Снижение количества тромбоцитов составило: соответственно I — II степени токсичности – 32,4% и 21,5%, III — IV степени  — 10,4% и 4,0%. Таким образом, при введении препаратов на аутокрови тромбоцитопения I –II степени токсичности отмечалась в 1,5 раза реже, III-IV степени — в 2,6 раза реже, чем при стандартной ХТ (р<0,05).

Развитие инфекционных осложнений обусловлено наличием нейтропении и иммуносупрессии и степенью их выраженности (рис.5). При проведении АГХТ-СНОР эти осложнения встречались в 1,8 раза реже, чем при СНОР (р<0,05); при АГХТ – FC — в 1,5 раза реже, чем при моно- F. При проведении АГХТ-СFОР – в 1,8 раза реже, чем при моно- F (р<0,05), и в 1,3 раза реже, чем при СНОР. При проведении АГХТ – FC и АГХТ – СFОР получено достоверное снижение числа пневмоний по сравнению со схемой моно-F — в 2 и 2,8 раза соответственно (р<0,05) (рис.5). В контрольной группе чаще, чем в основной, требовалось проведение антибактериальной, противогрибковой, противовирусной терапии.

Одним из значимых проявлений негематологической токсичности является кардиотоксичность, которая отмечалась в 1,6 раза реже при использовании модифицированных схем; проявлялась в основном синусовой тахикардией, аритмией, суправентрикулярной экстрасистолией, в то время как в контрольной группе  отмечались более выраженные нарушения: депрессия S-T (в 13,7%), снижение вольтажа зубцов QRS (в 15,8%), нарушение проводимости (в 8,4%), желудочковая политопная экстрасистолия (в 9,5%), снижение восстановительных процессов в миокарде (в 7,4%). Проявления кардиотоксичности отмечались при проведении АГХТ-CFOP в 3,7 раза реже, чем при СНОР (р<0,05).

Выраженная тошнота и  рвота встречались в 1,5 раза реже при АГХТ-FC, АГХТ – СFОР, чем при моно-F. При проведении СНОР они отмечались в 2,5 раза чаще, чем при АГХТ – СНОР. Соответственно, применение антиэметиков требовалось реже в основной группе. Такое осложнение как алопеция (количество случаев рассчитано на общее число больных в подгруппах) отмечено у 50% пациентов при СНОР и у 20% при АГХТ–СНОР, что, несомненно, оказало свое воздействие на психо-эмоциональное состояние пациентов. Сравнительная оценка негематологической токсичности иллюстрируется рисунком 6.

Был проведен анализ ближайших и отдаленных результатов лечения  ХЛЛ. Медиана наблюдения 19 месяцев при использовании разных схем химиотерапии позволила представить данные о скорректированной выживаемости пациентов по Каплану – Мейеру: она составила при моно-F- 13,2 мес., при СНОР – 11,3 мес., при АГХТ–FС – 14,5 мес., при АГХТ-СFОР — 13,4 мес., при АГХТ-СНОР — 12,5 мес. (различия между группами сравнения не достоверны). При оценке по Каплану – Мейеру длительности ремиссии в сравниваемых группах моно-F и АГХТ —  FС, СНОР и АГХТ – СFОР, СНОР и АГХТ – СНОР получены достоверные различия, рассчитанные по log-rang – test. В группе моно–F и АГХТ-СFОР различия были недостоверны, хотя имелась тенденция к увеличению продолжительности ремиссии и в последней группе (рис. 7).

Средняя продолжительность полных ремиссий (ПР) при проведении моно-F составила 12 месяцев, при АГХТ-FС — 15 мес. и АГХТ – СFОР –12,5 месяцев. Длительность частичных ремиссий (ЧР) составила соответственно – 8,7; 11,3 и 10,1 месяцев. При проведении схем СНОР и АГХТ – СНОР длительность ПР составила 4 и 5 месяцев, частичной – соответственно – по 4,4  и 5,9 месяцев.    Проведение  стандартной химиотерапии флюдарабином и по схеме СНОР  приводит к сопоставимому клиническому эффекту, однако продолжительность ремиссий при СНОР менее длительна: ПР – в 3 раза, ЧР – в 2 раза, чем при моно-F. При АГХТ с включением  флюдарабина получены более длительные ремиссии, сопоставимые с моно-F: в частности при АГХТ-FС – 15 (ПР) и 11,3 (ЧР) месяцев.

В своем исследовании нам удалось установить зависимость биохимических показателей от длительности заболевания и степени распространенности поражения лимфоидной ткани, печени и селезенки. Для больных с незначительным увеличением пролиферации лимфоидной ткани было характерно снижение текучести мембран лимфоцитов и эритроцитов (р<0,001), а также полярности мембран лимфоцитов (р<0,05). По мере увеличения длительности заболевания и распространенности процесса было отмечено увеличение текучести мембран лимфоцитов и эритроцитов, полярности и погруженности белков в мембранах лимфоцитов (р<0,05), а также снижение интенсивности хемилюминесценции, особенно выраженное у наиболее ослабленных больных, с большим объемом опухолевой массы (рис. 8).     

При использовании схемы моно-F достоверно увеличивались показатели текучести и погруженности белков в липидный матрикс мембран, снижалась полярность мембран эритроцитов, а также резко снижалась активность церулоплазмина через 5 – 7 дней после проведения терапии. Интенсивность хемилюминесценции снижалась в 3 — 4 раза на 1-ой неделе у всех больных при моно-F (р<0,001) с нормализацией через месяц лишь у больных с высокой клинической эффективностью лечения. При введении флюдарабина на аутокрови аналогичные изменения соответствующих показателей были не выражены, что позволило достичь более щадящего влияния препарата на организм.

При АГХТ-СНОР имело место достоверное снижение исходно увеличенных текучести и погруженности белков, и все показатели состояния мембран изменялись в сторону нормализации. В то время как при стандартном введении химиопрепаратов наблюдали дальнейшее увеличение текучести и погруженности в срок 5 — 7 дней, а затем через 1 месяц — резкое снижение текучести, особенно в лимфоцитах (р<0,001), и увеличение погруженности белков в эритроцитах (р<0,05) с нормализацией мембранных показателей лишь через 2 месяца, что, возможно, обусловливает большую токсичность СПХТ. Исходно сниженная интенсивность хемилюминесценции после АГХТ нормализовалась, в то время как сразу после СПХТ наблюдалось выраженное увеличение показателя (р<0,01), позволявшее предположить развитие стрессовой реакции у большинства обследованных больных, с последующим резким его снижением (р<0,001), по-видимому, свидетельствующим об истощении защитных сил организма.

Оценка иммунного статуса у больных ХЛЛ в динамике при различных методах химиотерапии также показывает преимущества модифицированных схем на аутокрови. Данные иммунофенотипирования костномозговых клеток и оценки иммунного статуса у больных, получавших ХТ по изученным схемам, отражают ряд благоприятных изменений, особенно выраженных при АГХТ. Так  обнаружено снижение уровня клеток, экспрессирующих В-лимфоцитарные (CD19+,CD20+) и активационные (HLA-DR+, CD23+) рецепторы,  на фоне увеличения содержания CD3+ лимфоцитов в костномозговом пунктате; при этом схема с введением флюдарабина на аутокрови (АГХТ-FC) давала наилучший эффект (рис.9).

Проведение АГХТ по схеме CFOP, в отличие от стандартной схемы СНОР, вызывает повышение уровня CD3+ клеток в периферической крови на 148% от исходного при одновременном снижении содержания CD19+ и CD20+ клеток (рис.10 а) и сохранности продукции IgG, IgA, IgM, а также фагоцитарного звена (рис.10 б). Введение редуцированной дозы флюдарабина на аутокрови в  схеме АГХТ-FC вызывает возрастание содержания клеток с маркером CD95+, что на фоне снижения лимфоцитоза за счет В–клеток может свидетельствовать о включении механизмов FAS-зависимого апоптоза. При моно-F отмечено снижение содержания IgG и IgA и показателей состояния фагоцитарного звена, а при АГХТ-FC их сохранность или повышение по сравнению с исходным фоном.

В современной клинической онкологии важным критерием оценки успешности проводимого  лечения и  эффективности новых методов лечения является исследование КЖ. Рассчитанные нами средние итоговые показатели по исследуемым группам позволили дать сравнительную оценку КЖ. Установлено наибольшее влияние на КЖ таких симптомов как слабость, симптомы интоксикации, инфекционные осложнения, болевой симптом (абдоминальный дискомфорт вследствие увеличенной селезенки, наличия конгломератов лимфатических узлов, оссалгии, миалгии).

При анализе анкет были получены разноречивые данные, и для обработки материала нами было введено разделение больных по достижению непосредственного эффекта: хороший эффект — достижение частичной или полной ремиссии — «хорошее» КЖ; удовлетворительный — достижение стабилизации состояния «удовлетворительное» КЖ; плохой – прогрессирование заболевания – «плохое» КЖ. Условное разделение позволило сравнить полученные результаты (рис.11).

При использовании модифицированных схем химиотерапии с введением препаратов на аутокрови в сравнении с общепринятыми схемами,  были получены данные, свидетельствующие об улучшении КЖ пациентов не только во время проведения курсовой терапии, но и после ее окончания, о чем свидетельствуют как абсолютные, так и относительные значения показателей. При достижении «хорошего» эффекта  (полной или частичной ремиссии), нормативные показатели  выросли на 38% в контрольной и на 92% в основной группе (различия достоверны, р<0,05). При достижении «удовлетворительного» эффекта они соответственно составили 16% и 37%. В случае прогрессирования заболевания, «плохом» эффекте, их значения были ниже, чем исходные, и снизились на 13% в контрольной и 11% в основной группе. Таким образом, снижение КЖ у данной категории пациентов, в основном, соответствовало степени тяжести заболевания.

Был проведен клинико-экономический анализ, адаптированный к конкретному гематологическому стационару при использовании разных схем химиотерапии у больных ХЛЛ III — IV стадий по К. Rai, с целью сравнительной оценки стоимости лечения. Учитывая сходные затраты на медицинское обслуживание при данном заболевании при разных схемах лечения, основным критерием считали анализ сравнительной стоимости базовой терапии (рис.12).

Приняв за «1» стоимость  курсового лечения по схеме СНОР,  мы показали, что схема АГХТ – СНОР оказалась самой экономически выгодной – ее стоимость составила 76% от стоимости схемы СНОР. Схема АГХТ-СFОР также оказалась экономичнее в сравнении с применяемой АГХТ–FC  и, тем более, моно – F в соотношении 5,8 : 16,5 : 27,1, без учёта затрат на лечение осложнений. В среднем для коррекции анемии III — IV степени в основной группе потребовалось эритромассы в 3 раза меньше, чем в контрольной. Развитие нейтропении III-IV степени обусловило применение колониестимулирующего фактора во время лечения больных в контрольной группе и чаще, чем в основной, потребовало проведения антибактериальной, противогрибковой, противовирусной терапии.

Исследование, выявившее преимущества предлагаемого метода позволило разработать алгоритм лечения хронического лимфолейкоза и включить модифицированные схемы АГХТ в стандартный план лечения больных ХЛЛ (рис.13).

 Выводы

1. Модифицированные схемы введения редуцированных доз химиопрепаратов на аутокрови позволяют достичь частоты наступления объективного ответа (ПР + ЧР), сопоставимого с эффектом от применения стандартных схем ПХТ (43,3% в основной группе  и  40% — в контрольной), и являются эффективным методом лечения больных ХЛЛ III — IV стадий по К. Rai старших возрастных групп.

2. АГХТ вызывает нормализацию исходно измененных структурно-функциональных свойств мембран клеток за счет снижения текучести мембран лимфоцитов на 16 — 39%, эритроцитов – на 29%, погруженности белков в липидный матрикс лимфоцитов на 22%, повышения полярности  мембран эритроцитов на 29% (р<0,05-0,001) и  коррекцию интенсивности хемилюминесценции плазмы крови у большинства больных ХЛЛ в отличие от стандартной химиотерапии, способствующей усугублению патологических изменений в мембранах клеток крови. Зависимость биохимических показателей от степени распространенности процесса и выраженности интоксикационного синдрома свидетельствует о возможности их использования  для оценки эффективности лечения и выбора оптимальных схем и способов введения цитостатиков.

3. Введение доксорубицина и флюдарабина на аутокрови в составе схем АГХТ-СНОР,  АГХТ-FC и  АГХТ-CFOP, приводит к более благоприятным изменениям соотношений субпопуляций костно-мозговых лимфоидных клеток по сравнению с ПХТ по общепринятым схемам (снижению уровня лимфоцитов с  В – клеточными (CD19+, CD20+) и активационными (HLA-DR+, CD23+) маркерами и повышению лимфоцитов с Т-клеточными и апоптотическими (CD3+, CD95+) маркерами), что отражается в степени выраженности позитивного объективного ответа. Метод АГХТ позволяет достоверно повысить уровень Т-лимфоцитов и снизить  уровень В-лимфоцитов  в периферической крови больных В-ХЛЛ, стимулирует фагоцитоз и не угнетает продукцию IgG, IgA, что приводит к уменьшению частоты (в 1,5-1,8 раза) и тяжести инфекционных осложнений и улучшает переносимость химиотерапии.

4. Достоверное снижение значимой гематологической токсичности при применении АГХТ в сравнении с традиционной ХТ (анемии 3 — 4 степени с 13,2% до 5,8%, тромбоцитопении 3 — 4 степени 10,4% до 4%, гранулоцитопении 3 — 4 степени с 7,7% до 4,4%) делает возможным проведение адекватного количества курсов лечения в большинстве случаев и улучшает прогноз заболевания.

5. Преимущества предлагаемых схем в сравнении с СПХТ по клинико-экономическому эффекту (на основании наличия большей длительности достигаемых ремиссий; достоверной позитивной разницы между улучшенными нормативными показателями КЖ: «хорошее» КЖ — 38% и 92%, «удовлетворительное» КЖ  16% и 37% (р<0,05) и  проведенных фармако-экономических расчетов) позволяют включить модифицированные схемы с введением препаратов на ауто-крови в стандартный план лечения больных ХЛЛ.

Практические рекомендации.

1. Учитывая, что предложенные для лечения ХЛЛ модифицированные схемы химиотерапии с введением редуцированных доз химиопрепаратов на аутокрови пациентов улучшают переносимость лечения и качество жизни больных, обладают позитивным действием на клеточный и гуморальный иммунитет, мы рекомендуем использовать этот метод:

— при необходимости проведения лечения цитостатическими препаратами, в том числе антрациклиновыми антибиотиками, у лиц пожилого возраста с неблагоприятными фоновыми заболеваниями, определяющими высокую вероятность развития значимых токсических осложнений СПХТ;

— при исходно выраженной иммуносупрессии с высокой вероятностью развития инфекционных осложнений.

2.  Учитывая, что схема АГХТ- FC является наиболее эффективной, мы рекомендуем использовать ее в лечении рецидивных и рефрактерных форм заболевания.

3.  Показатели состояния мембран, в особенности текучесть и погруженность белков в липидный матрикс мембран клеток крови, а также интенсивность хемилюминесценции плазмы крови, отражающая уровень свободнорадикальных процессов, могут быть использованы в качестве дополнительных критериев диагностики степени тяжести ХЛЛ и эффективности проводимого лечения. Прогностическим фактором, свидетельствующим о субклинических проявлениях прогрессирования заболевания, является резкое снижение светосуммы хемилюминесценции плазмы крови (до 600-900 имп/в сек – ниже нормы в 3 — 5 раз).

4. Отсутствие больших материальных затрат при использовании метода АГХТ в модифицированных схемах химиотерапии, сокращение сроков пребывания на койке за счет снижения частоты осложнений позволяют использовать данный метод химиотерапии в любом гематологическом отделении.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

  1. Результаты использования аутогемохимиотерапии в лечении больных хроническим лимфолейкозом старших возрастных групп (соавт. Сидоренко Ю.С., Шатохин Ю.В.). Гематологический научный центр РАМН. Тезисы конференции «Новое в гематологии и трансфузиологии».- 2003.- Москва.
  2. Значение ультразвукового исследования лимфатических узлов брюшной полости и забрюшинного пространства в стадировании и прогнозировании хронического лимфолейкоза // Эхография. Российский ультразвуковой журнал.- Том 4.- №2.- 2003. – С.213. (соавт. Шатохин Ю.В., Неласов Н.Ю.).
  3. Применение аутогемохимиотерапии в лечении хронического лимфолейкоза // Актуальные проблемы медицины Дона. Сборник научных трудов, посвященный 50-летию Ростовской областной больницы. Ростов-на -Дону, 2003.-С.161-162. (соавт. Шатохин Ю.В.).
  4. Лечение хронического лимфолейкоза с использованием аутогемохимиотерапии //Сборник тезисов  научно-практической конференции молодых ученых Южного  Федерального Округа РФ «Знания молодых – будущее нашей нации». Ростов-на-Дону, 2003 (Соавт. Шатохин Ю.В., Кастанаян А.А., Бадиков В.В., Ханова Ю.А., Зайцева П.Г.).
  5. Аутогемохимиотерапия в комплексном лечении хронического лимфолейкоза // Тезисы научно-практической конференции терапевтов ЮФО «Формулярная система, стандарты России в клинике внутренних болезней» (Соавт. Шатохин Ю.В., Отливщикова В.Т.). Рсотов-на-Дону, 2003.
  6. Результаты использования АГХТ в лечении хронического лимфолейкоза // Тезисы 57-й итоговой научной конференции молодых ученых. Рост ГМУ (Соавт. Шатохин Ю.В., Кастанаян А.А., Бадиков В.В., Ханова Ю.А.), 2003.
  7. Цитостатическая болезнь, методы профилактики и лечения. Методические рекомендации. РостГМУ. РНИОИ. Ростов-на-Дону,2003.-104с. (Соавт. Шатохин Ю.В., Голотина Л.Ю., Кастанаян А.А., Шлык С.В.)

8.  Роль ультразвуковых и биохимических методов в оптимизации диагностики  хронического лимфолейкоза // В печати. Сборник научных трудов РНИОИ,  2004  (соавт. Горошинская И.А., Немашкалова Л.А., Нескубина И.В., Морозова А.В., Шатохин Ю.В., Голотина Л.Ю.).

Список сокращений.

АГХТ — аутогемохимиотерапия

АГХТ – FC   — схема флюдарабин, введенный на аутокрови, + циклофосфан-3-хдневный курс

АГХТ- CHOP – схема СНОР с введением доксорубицина на аутокрови

АГХТ- CFOP  — схема циклофосфан – флюдарабин – винкристин – преднизолон с введением флюдарабина на аутокрови

ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения

КЖ — качество жизни

Моно-F -монотерапия флюдарабином, 5-тидневный курс

НСТ — нитросиний тетразолий

ПК –персональный компьютер

р– достоверность отличий

Рост ГМУ – Ростовский государственный медицинский университет

РНИОИ – Ростовский научно-исследовательский онкологический институт

СПХТ — стандартная полихимиотерапия

ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы


Комментирование и размещение ссылок запрещено.

Комментарии закрыты.



Thanx:
Яндекс.Метрика