CqQRcNeHAv

Наследственный дефицит активности β-глюкоцереброзидазы

Наследственный дефицит активности β-глюкоцереброзидазы

 Шатохин Ю.В., Снежко И.В.

г. Ростов-на-Дону. Россия. ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ; кафедра гематологии и трансфузиологии c курсами лабораторной диагностики, генетики и лабораторной генетики ФПК и ППС РостГМУ

 Болезнь Гоше — наиболее частая форма наследственных ферментопатий, объединенных в группу лизосомных болезней накопления. В основе заболевания — наследственный дефицит активности β-глюкоцереброзидазы — лизосомного фермента, участвующего в деградации продуктов клеточного метаболизма. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному пути, встречается с частотой от 1:40 000 до 1: 60 000 у представителей всех этнических групп; в популяции евреев Ашкенази частота этого заболевания достигает 1: 450 генетическую основу составляют мутации гена глкжоцереброзидазы, локализующегося в регионе q21 на хромосоме 1.  К настоящему времени идентифицировано более 200 мутаций, из которых 4 являются наиболее частыми и составляют около 90 % всех мутаций в популяции пациентов с болезнью Гоше. Присутствие двух мутантных аллелей гена (гомозиготное наследование) ассоциируется со снижением (или отсутствием) каталитической активности глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению неутилизированных липидов в цитоплазме клеток.

Глюкоцереброзидаза содержится во всех клетках организма, однако дефицит этого фермента имеет наибольшее значение для  антигенперерабатывающих макрофагов, поскольку важной функцией этих клеток-«мусорщиков» является деградация клеток крови, закончивших свой жизненный цикл.2,4 Отсутствие или низкая активность кислой β-глюкоцереброзидазы приводят к накоплению в лизосомах макрофагов неутилизированных липидов и образованию характерных клеток накопления, или клеток Гоше, — крупные элементы, размером от 20 до 100 мкм с небольшим, эксцентрично расположенным ядром и обильной цитоплазмой, имеющей типичный «сморщенный» или полосатый вид.

Следствием функциональной перегрузки макрофагов являются: 1) аутокринная стимуляция моноцитопоэза и увеличение абсолютного количества макрофагов, что проявляется гепато- и спленомегалией, инфильтрацией макрофагами костного мозга, легких и других органов; 2) нарушение многих физиологических функций макрофагов, в т. ч. регуляции кроветворения и метаболизма костной ткани, что предположительно лежит в основе цитопенического синдрома и поражения костно-суставной системы. В патогенезе многообразных клинических проявлений болезни Гоше играют важную роль патологические эффекты провоспалительных цитокинов (IL-1, TNF-α, IL-6) и цитотоксических медиаторов (активные формы кислорода, нитроксид, протеолитические ферменты, компоненты комплемента), которые секретируются активированными макрофагами, перегруженными липидами.В соответствии с наличием и особенностями вовлечения ЦНС выделяются три типа болезни Гоше.

Болезнь Гоше — системное заболевание, характеризующееся однотипными клиническими проявлениями (гепато- и спленомегалия, цитопения, поражение костей), но исключительно гетерогенным клиническим течением.

Степень спленомегалии варьирует в широких пределах (от 5- до 80-кратного увеличения, масса — от 300 г до 10 кг). При УЗИ селезенки могут определяться очаговые поражения, обусловленные перенесенными ранее инфарктами, большинство из которых протекает бессимптомно.

Гепатомегалия наблюдается у 80—90 % пациентов с болезнью Гоше I типа. Объем печени увеличивается в 2—4 раза, что значительно меньше, чем степень увеличения селезенки. От 30 до 50 % больных имеют небольшое повышение активности сывороточных аминотрансфераз, обычно до 2 норм, остальные показатели функции печени, как правило, не страдают. Стандартная биопсия печени всегда обнаруживает клетки Гоше, которые содержатся в виде агрегатов в синусоидах или диффузно распределены во всех зонах и дольках, представленных в биоптате.3,6

Наиболее частым и ранним проявлением цитопенического синдрома служит тромбоцитопения, сопровождающаяся спонтанным геморрагическим синдромом в виде подкожных гематом, кровоточивости слизистых оболочек и длительными кровотечениями после малых оперативных вмешательств. Позднее развиваются анемия и нейтропения.3,7

Поражение костей характеризуется исключительной вариабельностью проявлений — от бессимптомной остеопении и колбообразной деформации дистальных отделов бедренных костей (так называемые колбы Эрленмейера) до тяжелейшего остеопороза с множественными патологическими переломами.

Представляет интерес данное клиническое наблюдение. Пациент М., 80лет, поступил в клинику с жалобами на на слабость, недомогание, одышку при выполнении привычной физической нагрузки, сухость во рту, расстройство сна, онемение пальцев ног. Из анамнеза известно, что впервые в сентябре 2009года при обследовании по поводу катаракты в анализах крови были выявлены изменения: тромбоцитопения (76,0 х 109), лимфоцитопения (15%), при нормальном уровне лейкоцитов, а также ускорение СОЭ.  При обследовании у гематолога в миелограмме от 16.09.09: костный мозг полиморфноклеточный, представлен всеми ростками гемопоэза. Отмечается раздражение клеток эритрона и угнетение тромбопоэза.  При УЗИ органов брюшной полости от 29.06.09 – признаки спленомегалии. Наблюдался и лечился по поводу панцитопении с диагнозом миелодиспластический синдром в связи с изменениями в костном мозге. В повторной миелограмме умеренное увеличение количества бластов до 4,6%, миелоцитов до 25,1%, палочкоядерных нейтрофилов до 26,9%; признаки дисэритропоэза, дисмегакариоцитопоэза; задержка созревания нейтрофилов. При мониторинге миелограммы опытным морфологом 7июля 2010г. обнаружены клетки Гоше.  Учитывая симптомокомплекс – панцитопения, спленомегалия, диффузные изменения печени по данным УЗИ, клиническую картину, генетиком медуниверситета  с целью  исключения болезни Гоше была рекомендована энзимодиагностика в медико-генетическом центре г. Москвы. Диагноз был верифицирован данными энзимодиагностики от 14.07.2010г.  бета -Д- галактозидаза 154,.6нмоль\мгч.(норма 98,1-237,9).  Бета-Д-глюкозидаза -3,7 нмоль\мгч (4,7-18,6). хитотриозидаза -1728 нмоль\л(5,5-198,3нмоль\л).

Лечение болезни Гоше заключается в пожизненном назначении заместительной ферментной терапии рекомбинантной глюкоцереброзидазой (имиглюцераза, Церезим).

Цели лечения включают: 1) предупреждение необратимого поражения костно-суставной системы и других жизненно важных органов (печень, легкие, почки); 2) регресс или ослабление цитопенического синдрома, 3) сокращение размера селезенки и печени. Контроль эффективности заместительной ферментной терапии включает мониторинг показателей гемограммы, биохимии крови, в т. ч. определение суррогатного маркера активности макрофагов — сывороточной хитотриозидазы; определение размера селезенки и печени; оценку состояния костно-суставной системы (денситометрия, МРТ, рентгенография костей 1 раз в 1—2 года). При достижении поставленных целей назначается поддерживающее лечение Церезимом в дозе 10—15 ЕД/кг в виде инфузии 2 раза в месяц (пожизненно).

Глубокая панцитопения, ассоциированная с неэффективным гемопоэзом, у нелеченого больного с болезнью Гоше в отсутствии других причин цитопенического синдрома, явилась  показанием для назначения заместительной ферментной терапии Церезимом, доза – 800ед/инфузия х 2раза в месяц.

В настоящее время пациент получает заместительной терапии Церезимом, на фоне чего отмечено повышение уровня Нв до 117г\л, тромбоцитов до 120х109\л, лейкоцитов до 3,1х109\л.

 Литературная справка:

  • Болезнь Гоше: Е. А. Лукина — Санкт-Петербург, Литтерра, 2011 г.- 64 с.
  • Нарушения липидного обмена: Питер П. Тот, Кевин К. Мэки — Санкт-Петербург, ГЭОТАР-Медиа, 2010 г.- 282 с.
  • Наследственные болезни: — Санкт-Петербург, Эксмо, 2010 г.- 704 с.
  • Ожирение и нарушения липидного обмена: Генри М. Кроненберг, Шломо Мелмед, Кеннет С. Полонски, П. Рид Ла — Москва, Рид Элсивер, ГЭОТАР-Медиа, 2010 г.- 264 с.

Комментирование и размещение ссылок запрещено.

Комментарии закрыты.



Thanx:
Яндекс.Метрика