CqQRcNeHAv

Аутолимфо- и лейкохимиотерапия при онкологических заболеваниях: основные принципы терапии, показания и противопоказания.

Авторы:А. И. Верховцева, В. А. Нормантович, Л. Д. Кирсанова, О. Н. Ратнер

нажмите для увеличения

Книга «Новое в решении проблем онкологии»

 

Лечение распространенных форм рака различных локализаций представляет актуальную проблему клинической онкологии в связи с низкой эффективностью известных схем терапии. Так, при распространенных формах рака молочной (РМЖ) клинический эффект вслед за химиотерапевтическим этапом не превышает 50—80%, а при отечно-инфильтративных формах сопоставимых результатов (60—70%) удается достичь лишь при комбинации полихимиотерапии с лучевыми методами (Переводчикова Н. И., 1986; Cardinal С. G., 1988 и др.).

На базе анализа фармакодинамики эндолимфатически введенных химиопрепаратов, в 1986 г. разработан метод аутолимфо- химиотерапии (АЛХТ). Суть способа заключается в дренировании грудного лимфатического протока, хроническом заборе центральной лимфы, инкубации в ней химиопрепаратов при определенных режимах с последующей внутривенной реинфузией смеси. Сложности, возникающие при длительном использовании дренированного грудного протока (тромбирование, выпадение катетера, лимфоррея и т. д.) при многокурсовой химиотерапии, привели к мысли о необходимости разработки и использования дополнительного способа — лейкохимиотерапии (ЛХТ), патогенетически сопоставимой с АЛХТ и основанной на применении в аналогичных режимах одногруппной донорской тромболейкоцитарной массы.

Первый опыт разработки и использования АЛХТ и ЛХТ в комбинированном и комплексном лечении немелкоклеточного рака легкого при местно-распространенных и генерализованных его формах (стадии III—IV по схемам САМУ и СМУ) привел к выводу о возможности существенного повышения непосредственного противоопухолевого эффекта (Нормантович В. А., Бордюшков Ю. Н., 1989). Так, после первого курса лечения у 64,3% больных удалось достичь регрессии опухолевого очага свыше 50%.

Удовлетворительная переносимость АЛХТ и ЛХТ, а также благоприятные сдвиги иммунологических и биохимических параметров (Нормантович В. А., Степаненко Е. М., 1988) сделали обоснованными попытки использования этих методов в лечении распространенных форм рака других локализаций, в частности РМЖ.

Задачей работы явился анализ первого опыта клинического применения АЛХТ и ЛХТ в лечении распространенных форм РМЖ и ряда других локализаций. Всего пролечено 12 больных РМЖ. Лишь 1 пациентка была в III стадии, остальные 11 взяты на лечение в IV стадии рака. Местное опухолевое поражение включало вовлечение почти всей молочной железы, мягких тканей грудной клетки, изъязвление кожи или «панцирную» форму рака. У 4 больных до лечения имелись отдаленные метастазы в легкие, кости и печень.

Анамнез заболевания составлял от 4 до 24 мес., возраст пациенток находился в интервале от 40 до 67 лет. Изучаемые группы были небольшими: 6 больным проведена сочетанная АЛХТ, 3 — ЛХТ, 3 — сочетание этих двух приемов введения цитостатиков.

6 больным, получавшим АЛХТ, было реинфузировано от 3 до 12 л лимфы в интервале от 1 до 4 недель. В схеме химиотерапии использованы: 5-фторурацил (4—9 г), циклофосфан (2—6 г), метотрексат (90—135 мг), винбластин (10—20 мг).

Техническая реализация АЛХТ имеет ряд особенностей: при длительном удержании катетера в общем грудном протоке происходит его тромбирование. Кроме того, перевязка катетера вслед за окончанием терапии сопровождается заметным снижением давления в надключичном фрагменте грудного протока в результате сброса лимфы через функционально лабильные коллатерали и шунты. Через 3—4 суток после катетеризации грудного протока центральная лимфа изменяет свои реологические характеристики, становится вязкой за счет диапедеза форменных элементов крови, что служит основой для тромбообразования. Для предупреждения последнего производили установку катетера диаметром от 1,5 до 3,5 мм, индивидуализировали его калибр в зависимости от состояния просвета протока и его разветвленности. Использовали анкоагулянты: в течение первых трех суток — прямого действия (по 5000 ЕД гепарина дважды в сутки), а затем финилин и аспирин. Во время капельного введения лекарственной смеси (лимфа и цитостатики) осуществляли дополнительную инфузию 1000 ЕД гепарина. Непосредственный клинический эффект у большинства пациенток отмечался в ближайшие сутки после начала лечения: уменьшались гиперемия, отечность, фиксация пораженной опухолью молочной железы к грудным мышцам. В течение первых двух недель АЛХТ у пациенток с отечно-инфильтративной формой РМЖ отмечена регрессия на 50% и более, что позволило в 7 наблюдениях подсоединить телегамматерапию в дозе до 40 Гр и выполнить мастэктомию по Холстеду. Каких-либо особенностей при техническом осуществлении оперативного вмешательства отмечено не было.

При гистологическом исследовании опухоли молочной железы после курса АЛХТ в первичном очаге наблюдалось массивное разрастание волокнистой соединительной ткани с наличием среди волокон последней дистрофически измененных одиночных и комплексов раковых клеток. В препарате подмышечных лимфатических узлов отмечалась гиперплазия лимфоидной ткани, в одном из удаленных лимфоузлов в капсуле и краевом синусе одиночные раковые клетки. После хирургического этапа лечения все эти пациентки получили курс лучевой терапии на пути регионарного метастазирования. Говорить об отдаленных результатах рано — максимальный срок наблюдения 6 мес.

Заметный клинический эффект наблюдали и при лечении генерализованных форм РМЖ. После 3-недельного курса АЛХТ появились признаки репарации остеолитических очагов в костях, отмечено субъективное улучшение. У 2 больных исчезли метастатические папуллезные высыпания на коже передней и задней поверхности грудной клетки. У 1 больной с изъязвлением опухоли молочной железы и метастазированием в аксиллярные лимфоузлы, печень, легкие и кости позвоночника после АЛХТ исчезла язвенная поверхность (заполнилась грануляциями с последующей эпителизацией), заметно регрессировал и аксиллярный метастатический компонент. Параллельно столь отчетливому туморолитическому эффекту, протекавшему без миелотоксических осложнений, через 2 недели после начала лечения резко усилились боли в поясничном отделе позвоночника. Рентгенологически — компрессионный перелом метастатически пораженных тел позвонков. Иммобилизация позвоночника. Осложнение видится как результат несоответствия туморолитической и репаративной динамики.

Трем больным генерализованными формами РМЖ проведена ЛХТ в чистом виде. В 1 случае мотивом к выбору ЛХТ послужил отказ от операции дренирования грудного протока и в 2-х — планирование многокурсовой химиотерапии в течение длительного времени. Суммарная доза введенных цитостатиков составляла: 5-фторурацила— 1,5—9,0 г, циклофосфана — 2,6—4,4 г, метотрексата — 45—140 мг, адриамицина — 30—210 мг, винбласти- на — 15—40 мг.

В большинстве случаев АЛХТ и ЛХТ сопровождались более или менее выраженными признаками токсичности. Так, в 8 наблюдениях лечение сопровождалось поташниванием, одно-двукратной рвотой, потерей аппетита. У всех больных — аллопеция в большей или меньшей степени. У 5 женщин отмечено снижение числа лейкоцитов. Пик лейкопении у всех пациенток приходился на 10—12-е сутки с момента введения полукурсовой дозы препаратов и составлял (2,0; 1,9; 1,6; 0,6; 0,2) • 109. В 2 последних случаях выполняли активную гемостимулирующую и заместительную терапию. В остальных наблюдениях лейкопения нивелировалась практически самостоятельно, как правило, это происходило через 3—6 дней. Затем появлялась тенденция к лейкоцитозу порядка 8—12,0-109, который имел место до 5—7 дней. В качестве примеров эффективности АЛХТ в лечении РМЖ приводим фотографии местного статуса больной Е., 60 лет, у которой более чем наполовину уменьшились размеры опухоли и раковая инфильтрация. Параллельно представляем микрофотографии опухоли до и после лечения (рис. 1, 2).

Примером эффективности лейкохимиотерапии служит следующее клиническое наблюдение.

Больная К., 67 лет (и. б. № 15215/ф), была доставлена в институт 25.11.88 на носилках. При поступлении беспокоили выраженные боли в поясничном отделе позвоночника, левом тазобедренном суставе, задней поверхности всей левой нижней конечности, резко усиливающиеся при малейшем движении, периодические головные боли, слабость, недомогание, потеря аппетита, прогрессирующее похудание.

10 лет назад перенесла радикальную мастэктомию справа, послеоперационную химиотерапию. Боли и вся последующая симптоматика возникли осенью 1988 г.

При поступлении состояние средней тяжести. Больная занимает вынужденное положение на спине. При малейшем движении возникают острые боли в области крестца, поясничного отдела позвоночника, костей таза и левой нижней конечности. Кожные покровы серые, субиктеричные, пониженной эластичности.

При физикальном обследовании: край печени плотный, бугристый, выстоит на 4 см из-под края реберной дуги.
УЗИ от 28.11.88 — множественные метастазы в печени разной величины и плотности.

02.12.88 начата ЛХТ по схеме САМ. Уже после первого введения химиопрепаратов на лейкомассе уменьшилась интенсивность болей в костях, а после второй инфузии больная отметила субъективное улучшение, улучшился аппетит. Суммарно до 25.02.89 введено циклофосфана 2600 мг, адриабластина 210 мг, метотрексата 110 мг, винбластина 40 мг. Имела место лейкопения — до 1,6-109 купированная адекватной гемостимулирующей терапией.

В результате лечения через 2,5 мес исчезли боли, слабость, недомогание, нормализовалась окраска и тургор кожных покровов, заметно улучшилось общее состояние. Больная стала подвижной, начала самостоятельно двигаться по палате.

Объективно наметилась тенденция к рассасыванию метастатических очагов в печени (УЗИ). Рентгенологически — склерозирование значительной части остеолитических Дефектов в костях позвоночника и таза. В костях черепа рентгенологически перестали контрастироваться старые остеолитические очаги, однако при этом появились мелкие новые — возможный результат синхронно протекающих туморолитических и репаративных процессов.

В удовлетворительном состоянии больная выписана 23.02.89.

Помимо РМЖ способы АЛХТ и ЛХТ были применены в лечении генерализованных форм рака других локализаций. Пролечено 8 больных. Двум больным назначалась АЛХТ + ЛХТ, остальным 6 — ЛХТ. Лечение проводилось больным со следующими формами злокачественных новообразований: нейросаркома мягких тканей бедра с метастазами в паховые и подвздошные лимфоузлы, лимфосаркома с поражением периферических лимфоузлов, изъязвлением пахового лимфоузла и обширной гнойно-некротической раной пахово-мошоночной области со скелетизацией бедренной артерии (иостгеморрагичеекий синдром), состояние после 4 курсов химиотерапии; рак прямой кишки с обширной генерализацией в печень и легкие, прорастанием опухоли в крестец; генерализованный рак желудка с метастазами в печень, желтухой. Один пациент взят на лечение с прорастанием тела нижней челюсти и мягких тканей подчелюстной области вследствие рецидива рака нижней губы.

Все вышеперечисленные больные получали ранее системную химиотерапию, которая была неэффективной.

В результате АЛХТ и ЛХТ генерализованных форм злокачественных опухолей представленных локализаций во всех случаях достигнут отчетливый клинический эффект: в 2 случаях купирована желтуха и еще в 2 — выраженный болевой синдром. Во всех наблюдениях проявлялись отчетливые признаки регрессии основного, а в ряде случаев (при возможности объективной их регистрации) и метастатических очагов, улучшалось общее состояние, нивелировались клинические симптомы. Приведем некоторые примеры.

Так, методом ЛХТ лечилась больная 42 лет с рецидивом нейросаркомы мягких тканей бедра, состоянием после иссечения рецидива с метастазами в паховые лимфоузлы и конгломератом подвздошных лимфоузлов. Через 1,5 мес. после телегамматерапии динамическим фракционированием в дозе 40 Гр с отсроченным эффектом в виде некоторого уменьшения инфильтрации выполнено 2 инфузии по схеме ЛХТ с промежутками в 1 день с суммарной дозировкой адриамицина 60 мг, метотрексата 60 мг, циклофосфана 1600 мг. Инфузии перенесла удовлетворительно. Уже на 2-е сутки после начала лечения проявился отчетливый эффект в виде уменьшения инфильтрата и метастатических очагов. Токсические последствия в виде тошноты и потери аппетита нивелировались самостоятельно в течение последующих 3 сут. В таком режиме больная пролечена в течение 3 недель. Выписана в удовлетворительном состоянии и регрессией основного и метастатических очагов, значительно превышающей 50%. Рекомендован 2-й курс ЛХТ через 3 недели.

Аналогичным способом пролечен больной 19 лет с аденокарциномой прямой кишки, поражающей орган от сфинктера до ректо-сигмоидного угла с прорастанием в крестцовое сплетение, билатеральными метастазами в паховые лимфоузлы, непроходимостью и выраженным болевым синдромом, состоянием после наложения 2-ствольного. ануса. Вслед за неэффективной системной химиотерапией 5-фторурацилом начато лечение ЛХТ тем же цитостатиком. Через 2 недели от начала лечения купирован болевой синдром.

Мужчина 60 лет страдал тотальным раком желудка и метастазированием в печень. Госпитализирован с желтухой (общий билирубин к моменту АЛХТ — 190 ммоль/л), нестерпимым зудом и другой симптоматикой внутрипеченочного блока. Дренировали грудной проток. Первые 4 л грязно-желтой лимфы решили не сорбировать. Последующие порции лимфы перед смешиванием с химиопрепаратами дважды пропускали через гемосорбент. Вслед за курсом АЛХТ (5-фторурацил — 6000 мг, винкристин — 2 мг) желтуха и зуд исчезли, нормализовалось общее состояние. С помощью последующих курсов ЛХТ удалось продлить ремиссию до 6 мес. С последующей желтухой вновь удалось справиться, после чего умер от эмболии легочной артерии.

Женщина 68 лет страдала рецидивом плоскоклеточного с ороговением рака нижней губы с прорастанием тела нижней челюсти и мягких тканей подчелюстной области. Ввиду неэффективности химиолучевой терапии и прогрессирующего роста рецидива проведен курс АЛХТ по схеме САМ. Перенесла его тяжело — аллопеция, лейкопения до 1,0-109. Однако через 3 недели после окончания АЛХТ произошла полная регрессия опухолевого узла и инфильтрации.

Таким образом, наш первый клинический опыт применения аутолимфо- и лейкохимиотерапии при местно-распространенных и генерализованных формах ряда злокачественных опухолей свидетельствует о возможности достижения отчетливого субъективного и объективного эффекта, в зависимости от выраженности которого достигается та или иная нормализующая коррекция в состоянии больных, традиционно относящихся к разряду «инкурабельных».

Столь высокий противоопухолевый эффект АЛХТ и ЛХТ с использованием известных химиопрепаратов заставил обратиться к эксперименту. В чем причина усиления противоопухолевой активности предложенных вариантов системной химиотерапии?

Ранее были получены данные о превалировании накопления 3Н-сарколизина в опухоли после его эндолимфатического введения в сравнении с таковым при внутривенной инфузии (Бордюшков Ю. Н., Кирсанова Л. Д., 1987). Вполне возможно, учитывая большую рецепторную систему лимфоцитов, что перенос химиопрепаратов в опухоль в условиях эндолимфатической химиотерапии осуществлялся не только белковыми компонентами лимфы, но, в основном, лимфоцитами. Для выяснения этого обстоятельства поставлен эксперимент, суть которого состояла в следующем. 20 крыс самок с привитой за 2 недели С-45 распределены на 4 группы:

1 — я группа: у животных из яремной вены было взято 2 мл крови с гепарином (тут же объем крови восстановили раствором Рингера), кровь прогрели в термостате при температуре человеческого тела, после чего всю кровь вернули тому же животному, а затем, не удаляя иглу, ввели меченый тритием 5-фторурацил в дозе 1 мК на 1 г массы тела.

2 — я группа: аналогичная первой, но кровь прогревали в термостате после предварительного смешивания с меченым химиопрепаратом.

3 — я группа: из 2 мл крови были выделены лимфоциты на градиенте подобно тому, как это делается для проведения реакции бласттрансформации, соединены с меченым 5-фторурацилом, прогреты в термостате в прежних режимах, после чего отмыты, в частности, от несвязанных с лимфоцитами химиопрепаратов, осадок лимфоцитов разведен до 2 мл раствором Рингера и введен той же крысе в вену.

4 — я группа: та же доза меченого 5-фторурацила была введена эндолимфатически в цистерну Хиля. Дальнейшие условия опыта аналогичны предыдущему.

Радиометрия образцов тканей показала (см. таблицу), что наибольшее количество импульсов определяется в ткани опухоли у 3-й группы животных, которым вводили лимфоциты, меченые 5-фторурацилом,— вдвое больше, чем после эндолимфатического введения и втрое больше, чем во 2-й группе, соответствующей методу аутогемохимиотерапии. Отметим, что ввиду важности ожидаемых результатов у каждого животного брали не один, а пять образцов навесок опухоли из разных мест опухолевого узла. Если учесть к тому же, что животные 3-й группы получали фактически значительно меньшее количество препарата (лимфоциты отмывались от несвязанного с лимфоцитами препарата, количество которого, по данным предварительных исследований, составляет 2/3 исходной дозы), то результаты этого опыта становятся еще более убедительными. Поскольку в плазме животных

3 — й группы радиоактивность была наименьшей, а радиоактивность оставшихся в крови лимфоцитов была самой низкой, то это свидетельствует о том, что большинство меченых лимфоцитов-носителей химиопрепаратов ушло в опухолевую ткань.

Таким образом, проведенный эксперимент в известной мере позволяет объяснить механизм повышения противоопухолевой эффективности системной химиотерапии в вариантах АЛХТ и ЛХТ. Безусловными звеньями этого механизма являются связывание химиопрепаратов с лимфоцитами, повышение туморотропности лимфоцитов с изменением их рециркуляции и целенаправленной концентрацией в ткани опухоли с реализацией, надо полагать, естественной и искусственной киллерной активности.


Комментарии закрыты.



Thanx:
Яндекс.Метрика