CqQRcNeHAv

Как известно, возникновение и развитие опухоли происходит в условиях измененной внутренней среды организма, в иных условиях гомеостаза (Кавецкий Р.Е., 1979; Дильман В.М., 1983 и др.). Являются ли эти условия однотипными при развитии различных опухолей,— этот вопрос продолжает обсуждаться в литературе. Имеется стремление видеть, например, сходные эндокринные и иммунологические изменения при развитии различных опухолей. Речь идет о так называемом «опухолевом стрессе» с присущим ему эндокринным фоном и об иммунодепрессии, характерной для опухолевого стресса. Однако трудно себе представить, что патогенез того или иного опухолевого процесса связан изначально с экспрессией или репрессией только одних и тех же участков генотипа той клетки, которая превращается в опухолевую, и соответственно с активацией одних и тех же антигенных детерминант и с сопутствующей этому процессу продукцией опухолью не свойственных ей гормональных веществ. В самом деле, опухолеассоциированные антигены далеко не однотипны при развитии различных опухолей (Красковский Г.В., 1970; Агеенко А.И., 1974), а что касается эндокринных, сдвигов, то даже если бы в опухолевом организме возникал один и тот же комплекс гормональных нарушений, который связывают с реакцией стресса, то в его картину вносилось бы существенное обстоятельство, что, например, не менее 89% всех нетрофобластных опухолей продуцируют хорионический гонадотропин, а также другие гормоны, в норме не свойственные той ткани, на которой возникла опухоль.

С целью улучшения результатов консервативного лечения рака пищевода нами разработан способ неспецифической иммуностимуляции, при котором использовали эндолимфатическое введение живой вакцины БЦЖ и малых доз метотрексата или Т-активин с последующим проведением лучевой терапии.

Целью исследования гормональных и иммунологических параметров внутренней среды у больных раком пищевода было выяснение возможности использования этих данных для прогнозирования результатов лечения. В том случае, если избранный нами системный подход оказался бы результативным, это позволило бы применять его не только для прогноза, но и в дальнейших исследованиях, которые бы имели целью разработку методов управления противоопухолевой резистентностью. В связи с этим с нашей точки зрения интерес представляли исследования комплекса гормональных и иммунологических показателей у больных раком пищевода, проводимые до начала специального лечения (исходные данные), после эндолимфатического введения иммуномодуляторов и после завершения курса лучевого лечения. Требовалось выявить те изменения в гормональном и иммунологическом статусе, которые произошли в результате лечения у больных с полной и неполной регрессией опухоли, найти наиболее информативные из них, которые внесли существенный вклад в прогнозирование исхода заболевания; определить количественную характеристику «вклада» каждого из исследованных параметров внутренней среды в такой интегральный показатель, как размер опухоли.

С этой целью у 49 мужчин больных раком пищевода была прослежена динамика 36 показателей внутренней среды организма и проведен корреляционно-регрессионный анализ (Мисюк Н.С. с соавт., 1975). В зависимости от эффективности лечения больные были разделены на две группы: в 1-ю вошли 27 больных, у которых в результате иммунолучевого лечения была достигнута полная регрессия опухоли, подтвержденная рентгенологическим и эндоскопическим исследованиями, во 2-ю —22 больных, у которых получено уменьшение или торможение роста опухоли.

При анализе исследованных показателей установлено, что исходное состояние у больных обеих групп было практически одинаковым, различаясь по уровню экскреции свободных 17-ОКС (t = 2,07; Р<0,05), содержанию в крови тироксина (t = 2,35; Р<0,02), абсолютному количеству лимфоцитов (t = 2,01; Р<0,05), проценту лимфоцитов в формуле крови (t=2,74; Р<0,01), уровню сегментоядерных нейтрофилов (t = 2,9; Р<0,01) и содержанию в крови фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) (t = 2,41; Р<0,02). Исходное значение иммунологических показателей было примерно равным.

Реакция на эндолимфатическое введение иммуномодуляторов заключалась в увеличении процента реакции бластной трансформации лимфоцитов (РТБ) на ФГА (t = 2,8; Р<0,01). У больных 2-й группы (с последующим уменьшением опухоли) усилилась экскреция шестой фракции (гидроксилированных кетостероидов) 17-КС (t = 1,9; Р<0,1), увеличилось содержание кортизола в крови (t = 1,96; Р=0,05).

Наиболее существенные изменения произошли в иммунологическом статусе после окончания иммунолучевого лечения: в 1-й группе больных возросло общее число розеткообразующих клеток с 26,78+3,35 до 30,09+2,92 и процент РБТ с 20,09+2,13 до 30,20+ +2,24, в то время как у больных 2-й. группы изменения носили противоположный харакер — общее число розеткообразующих клеток снизилось с 23,19+3,70 до 16,58+3,84, а процент РБТ— с 21,72+2,62 до 17,64+2,86.

Мы полагаем, что различия в изменениях гормонального спектра, отмеченные на момент завершения лечения, сыграли определенную роль в формировании тех особенностей иммунологической реактивности, которые способствовали регрессии опухоли. В этом плане мы наблюдали относительно низкий исходный уровень кортизола в крови у больных 1-й группы (121,66+13,91 нг/ мл) и более выраженный подъем его уровня во 2-й группе больных после эндолимфатической неспецифической иммуностимуляции— со 158,55+21,15 до 234,28+32,24 нг/мл на фоне усиления экскреции глюкокортикоидов. Надо полагать, что усиление метаболизма глюкокортикоидов у больных 2-й группы с неполной регрессией опухоли мешало становлению у них противоопухолевой иммунологической реакции, что мы и отметили по динамике таких параметров клеточного иммунитета, как розеткообразование и властная трансформация лимфоцитов.

С какими же показателями коррелировали размеры опухоли? После курсового лечения величина опухоли находилась в достоверной связи с числом розеткообразующих клеток как общих, так и полных, и процентом РБТ. Что касается параметров внутренней среды, то достоверная связь была зарегистрирована между АКТГ, кортизолом и ЛГ. Уровень ЛГ коррелировал с процентом лимфоцитов, общим числом розеток и процентом РБТ. Процент РБТ—с процентом лимфоцитов и числом розеткообразующих клеток.

Однако коррелирующие признаки не могут служить надежным источником информации о том, какие взаимодействующие пары признаков заслуживают дальнейшего тщательного анализа.

Изучение парных корреляций в сложной функциональной системе организма, ответственной за повышение противоопухолевой резистентности, может свести большое число состояний функциональной системы к случайно выхваченным частным состояниям, познавательная ценность которых мала. В самом деле, дробление любой системы на мелкие блоки приводит к тому, что чем мельче выделенная часть, тем большее число других переменных определяет ее поведение и тем самым большая часть параметров должна контролироваться по ходу лечения. Поэтому мы использовали преимущества регрессионного анализа (Мисюк Н.С. с соавт., 1975; Гублер Е.В., 1978), позволяющего дать количественную характеристику «вклада» каждого параметра внутренней среды в такой интегральный показатель, как размер опухоли. В результате было получено соответствующее уравнение:

y=—0,173xl9+0,774×23+0,828×25+0,384×31+0,222х34—0,254х35-0,577х36+58,091.

Определив вклад каждого из учитываемых признаков в изменения величины опухоли, мы нашли, что для х19 (АКТГ) он равен 2,3% для х23 (кортизол)—9,1%, для х25 (ЛГ)—14,8%, для х31 (% лимфоцитов)—7,8%, для х34 (общее число розеток) —10,0%, для х35 (число полных розеток) —16,35% и для х36 (% РБТ)—39,65%. Из этого уравнения следует, что наибольший вклад в регрессию опухоли вносит иммунологическая реактивность организма (параметры х35 и х36).

Однако такой подход к оценке параметров внутренней среды организма не позволил нам на основании первичного обследования больного прогнозировать возможность получения противоопухолевого эффекта от предлагаемого метода иммунолучевого лечения рака пищевода. Имея данные о прогнозе по значениям параметров до начала лечения, было бы возможным рекомендовать или не рекомендовать иммунолучевое лечение конкретному больному.

Выяснение вопросов, какие взаимосвязи возникают во внутренней среде организма больного раком пищевода, и прогнозирование непосредственных и ближайших результатов иммунолучевого лечения необходимо как для построения прогностических моделей, так и для обоснования возможности механизмов, включающихся при неспецифической иммуностимуляции.

Все данные лабораторных исследований у 49 больных мужчин раком пищевода были обработаны в отделе медицинской кибернетики ВОНЦ АМН СССР по программно-алгоритмическому комплексу на базе ЭВМ ЕС-1022 для многомерного статистического анализа и принятия прогностических решений, который позволяет проводить исследования информативности комплекса факторов прогноза и построения на этой основе прогностических решающих правил (Блохина Н.Г. с соавт., 1984).

Анализ коррелятивных взаимосвязей показал, что как в группе больных с полной регрессией, так и в группе, где наблюдалось только уменьшение размеров опухоли, в ответ на эндолимфатическое введение иммуномодуляторов возрастало число взаимодействующих параметров.

Однако у больных 1-й группы (с полной регрессией опухоли) число достоверных коррелятивных связей продолжало возрастать и после лучевой терапии, а в случае отсутствия полной регрессии после дистанционной гамма-терапии число таких связей уменьшилось. Эти результаты, по всей вероятности, свидетельствуют о повышении противоопухолевой резистентности у больных 1-й группы и, наоборот, о разладе функциональной системы организма, ответственной за повышение противоопухолевой резистентности, в результате лучевой терапии у больных 2-й группы.

Несмотря на слабое различие в выборочных средних между группами с различным эффектом лечения, примененный нами метод упорядоченной минимизации, который был теоретически разработан в ИПУ АН СССР и реализован в виде алгоритмов в ВОНЦ АМН СССР (Винник В.Н., 1974— цит. по: Блохина Н.Г. с соавт., 1984) на ЭВМ ЕС-1022, позволил получить решающие правила для прогнозирования исхода от использованного метода лечения.

В анализ вошли 36 признаков, полученных до лечения у 49 мужчин, больных раком пищевода. В I класс вошли данные признаков, полученные у 27 больных, опухоль которых полностью регрессировала после лечения, во II класс — данные 22 больных, эффект от лечения которых был неполным.

Была проведена градация значений всех признаков. Количество градаций и их пределы выбирались таким образом, чтобы относительные частоты значений признаков максимально отличались в весе для разных классов. В результате вычисления информативности каждого признака для прогнозирования полной регрессии опухоли пищевода после иммунолучевого лечения отобраны 10 наиболее информативных показателей. Ими оказались следующие: 1) размер опухоли по длине органа, 2) экскреция с мочой свободных 17-ОКС, 3) тиреотропный гормон гипофиза (ТТГ) в сыворотке крови, 4) АКТГ, 5) Т4 (тироксин), 6) лютеинизирующий гормон (ЛГ), 7) количество лейкоцитов, 8) процент сегментоядерных лейкоцитов, 9) процент лимфоцитов и 10) общее число розеткообразующих клеток (РОК). Для значений этих признаков было получено «решающее правило» с соответствующими для каждой градации прогностическими коэффициентами (табл. 1).

Учитывая, что одним из важнейших признаков эффективности противоопухолевого лечения является длительность жизни больного, нами рассмотрены все исследованные параметры для отбора наиболее информативных по отношению ко времени жизни больного после иммунолучевого лечения.

В I класс вошли данные о 16 больных, проживших после лечения более двух лет, во II — о 33 больных с длительностью жизни менее двух лет.

Для прогнозирования жизни больных раком пищевода после иммунолучевого лечения более двух лет в «решающее правило» вошли несколько иные параметры: 1) тетрагидрокортизон (THE), 2) содержание в сыворотке крови ТТГ, 3) количество соматотропного гормона (СТГ), 4) содержание трийодтиронина (Т3), 5) количество кортизола, 6) процент сегментоядерных лейкоцитов, 7) процент моноцитов, 8) абсолютное число лимфоцитов, 9) общее число РОК, 10) процент РБТ.

Решающее правило для прогнозирования двухлетней выживаемости больных раком пищевода после иммунолучевого лечения представлено в табл. 2.

Достоверность полученных решающих правил была оценена по экзаменационной выборке и составила для прогноза полной регрессии опухоли 90,9%, для прогноза 2-летней выживаемости после иммунолучевого лечения—81,8%.

Пользование решающими правилами не представляет большой трудности. После получения лабораторных значений каждого из указанных в решающих правилах признаков у конкретного больного, производится алгебраическое сложение прогностических коэффициентов, в которые попадают значения признаков этого больного.

Для удобства в работе оба правила преобразованы к значению порога, равного нулю. Если полученная сумма будет больше нуля, то у больного прогнозируется исход лечения с полной регрессией опухоли пищевода и продолжительностью жизни не менее двух лет. Если же полученная сумма будет меньше нуля (с отрицательным знаком), то прогноз следует расценивать неблагоприятным, высока вероятность не получить полной регрессии опухоли, время жизни после лечения ожидается менее двух лет.

Использовать решающее правило для прогнозирования времени жизни после иммунолучевого лечения мы рекомендуем для всех больных, у которых ожидается полная регрессия опухоли, и тех, у которых опухоль лишь уменьшится в размерах. Для этой группы больных возможно применение другого метода лечения, например, химиолучевого с системным или эндолимфатическим введением химиопрепаратов.

Таким образом, отбор наиболее информативных признаков и применение системного анализа по отношению к комплексу этих признаков позволил прогнозировать поведение функциональной системы организма, ответственной за повышение противоопухолевой резистентности организма в ответ на проводимое лечение.

Рак пищевода - ВОЗМОЖНОСТИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ И ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ

Рак пищевода — ВОЗМОЖНОСТИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ И ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ

Использование решающих правил в клинической практике для выбора метода лечения рака пищевода, возможно позволит избежать случаев стимуляции опухолевого роста от применения неспецифических иммуностимуляторов.


Комментарии закрыты.



Thanx:
Яндекс.Метрика