CqQRcNeHAv

Рак-лечение. О путях повышения выживаемости больных с местно-распространенным раком

Неуклонный рост заболеваемости раком при скромных успехах в его лечении диктует необходимость создания новых универсальных подходов, основанных на последних достижениях науки. Фатальный исход от рака определяется недостаточной эффективностью лечения первичного очага.

Сегодня, как и в период зарождения лучевой и лекарственной терапии, главная задача состоит в максимальной избирательности поражения опухоли с минимальным повреждением окружающих здоровых тканей. Достижение поставленной задачи немыслимо без знаний основных биологических особенностей опухолевой клетки.

Главной чертой опухолевой ткани, отличающей ее от здоровой, является наличие большой популяции клеток, длительно находящихся в состоянии умеренной гипоксии, высокого уровня гликолиза, в основном анаэробного, и особого вида кровоснабжения.

Детальное изучение литературы, посвященной особенностям опухолевой ткани, позволило установить, что именно микроцйркуляторное русло (МЦР) опухоли является важным структурно- функциональным компонентом ткани злокачественных новообразований, определяющим их гипоксию и своеобразный гликолиз (Козин С. В., Фурманчук А. В., 1986).

Исходя из этого, следует предложить, что разрабатываемые схемы и способы противоопу-холевого лечения, ориентированные, главным образом, на клеточные радио- и химиобиологические параметры без учета особенностей МЦР, не способны обеспечить желаемого терапевтического эффекта. Следовательно, целенаправленное комплексное изучение вопросов воздействия на опухоль с учетом ее ангио- архитектоники будет способствовать повышению результатов лечения, удлинять выживаемость онкологических больных.

Ангиоархитектоника сформированной опухоли отличается от здоровых тканей хаотичностью ветвления, неравномерным распределением сосудов, чередованием участков расширения и сужения сосудистого просвета. В опухолевой ткани формируется несоответствие между относительно малым объемом артерий и большим — капилляров и вен. Особенно следует подчеркнуть отсутствие в сосудистых опухолях таких важных функционально активных элементов, как артериолы, прекапиллярные сфинктеры и нервные окончания (Фурманчук А. В., 1982).

Различие вариаций МЦР в опухоли в зависимости от ее гене- за, в то же время, характеризуется сходством в зональной его неоднородности: обильной васкуляризацией по периферии и бедной — в центральных участках (Фурманчук А. В. и соавт., 1979). Все это ухудшает транспортировку кислорода и метаболитов в опухолевую ткань, за исключением ее краевых участков.

При термотерапии из-за плохого кровоснабжения или его отсутствия центральные зоны опухоли прогреваются сильнее, чем периферические, хорошо отводят тепло.

В связи с этим центральные зоны повреждаются от прогрева сильнее. Отсюда следует главный вывод, объясняющий положительный эффект терморадиотерапии: облучение разрушает периферию опухоли, а гипертермия — ее центр. Однако данное положение выполнимо при условии нагрева опухоли до температуры выше 43°С, поддерживаемой не менее 60 мин. Эти условия по ряду причин не при всех опухолях выполнимы. Все это сузило использование терморадиотерапии в режимах 43°С и выше. В настоящее время такая гипертермия практически применяется лишь при саркомах конечностей (Лопатин В. Ф., Ключ В. Е., 1983).

При всех других локализациях опухолевого процесса, в основном, применяется гипертермия в диапазоне 41—43°С (Светицкий П. В., 1985). В данных условиях она сенсибилизирует опухолевые клетки к воздействию облучения и химиотерапии. Сенсибилизирующий эффект обусловлен рядом свойств, главным из которых является перевод пораженных клеток из состояния пролиферативного покоя в состояние активной пролиферации. Реализация данного сенсибилизирующего эффекта наиболее полно проявляеся при проведении гипертермии до обручения или химиотерапии.

В последние годы снизился чрезмерный восторг от использования гипертермии в клинической онкологии. Это произошло из-за применения значительных вариаций по схемам терапии, различных типов опухолей, стадий заболевания, сроков наблюдения, неодинаковых критериев по оценке эффективности лечения. Однако не вызывает сомнений ограничение возможностей гипертермии, применяемой перед облучением.

Все большее распространение стала получать другая схема терморадиотерапии, при которой гипертермия используется после лучевой терапии. Это объясняется результатами экспериментальных исследований, подтвержденных клиническими наблюдениями, установившими другой радиосенсибилизирующий эффект термотерапии. Опухоль, подвергнутая после облучения гипертермии, теряет способность к репарации, что выгодно отличает от нее здоровую ткань. Это отличие объясняется различиями в МЦР.

Индуцированные теплом нарушения МЦР в опухоли приводят к дополнительному снижению оксигенации, падению рН, задержке лактата и закис- лению среды. Все это снижает процессы репарации и реализует летальные и сублетальные лучевые повреждения (Ярмонен- ко С. П., 1990; Ярмоненко С. П. и соавт., 1992). Кроме того, в значительной части объема опухоли после гипертермии развиваются кровоизлияния, стаз и тромбоз сосудов, и именно в этих участках клеточные элементы подвергаются распаду в течение нескольких последующих суток (Козин С. В., Фурманчук А. В., 1986).

В этом плане заслуживают внимания исследования, проведенные под руководством проф. С. П. Ярмоненко. Сотрудники лаборатории путем воздействия на МЦР экспериментальных опухолей удалось добиться выраженной задержки роста новообразований. Ингибирование МЦР достигали посредством гипергликемии.По меткому выражению В. С. Шапота (1968), опухоль является «ловушкой» для глюкозы. Данный феномен позволил создать концепцию «многоступенчатой терапии рака», где опухоль разрушалась последовательным воздействием гипергликемии и гипертермии.

Заслуживают внимания экспериментальные исследования по воздействию на МЦР опухоли мексамина (Козин С. В. и соавт., 1986). Авторами был достигнут выраженный противоопухолевый эффект облучения.На наш взгляд, стремление к достижению нарушений МЦР локально в опухоли посредством гипергликемии, осуществляемой передозировкой уровня глюкозы в организме, не совсем оправ-дано.

Введение в организм глюкозы до уровня, намного превосходящего физиологические нормы, не безразлично для организма. Даже с учетом избирательной аккумуляции глюкозы опухолью, организм подвергается сильной перегрузке. Стремление к достижению локального нарушения МЦР посредством локального воздействия, несомненно, более приемлемо. Рассмотрим вопрос о возможном переносе в клинику результатов экспериментальных исследований с мексамином.

Авторами достигнуто выраженное ингибирование кровотока в опухоли при введении мексамина крысам внутрибрюшинно из расчета 40 мк/кг. В данном случае речь идет опять о системном введении вазоактивного медикамента, причем в дозах, практически неисполнимых при переносе в клинику. Так, при расчете, что средний вес человека равен 70 кг, предлагаемая доза мексамина должна соответствовать 2800 мг. Фабричный выпуск таблетки составляет 0,05 г. Следовательно, больной для получения вазоактивного эффекта должен принять одновременно 56 таблеток мексамина.

Исходя из вышесказанного, мы решили использовать возможности вазоконстрикторов посредством их местного введения. Нами проведены исследования с группой вазоактивных медикаментов, меченых изотопами, вводимых как в опухоль, так и в пограничные с нею здоровые ткани. Результаты исследований анализировались с помощью гамма-камеры. Не вдаваясь в детали данных экспериментальных исследований, о которых будет сообщено отдельно, мы констатировали получение требуемого ингибирования кровотока в опухоли посредством введения в пограничные здоровые ткани адреномиметика — мезатона.

На основании экспериментальных исследований, показавших возможности ингибирования МЦР в опухоли, нами использована аналогичная методика в клинических условиях. Общая схема полирадиомодификации заключается в следующем: облучение->-ингибирование кровотока в опухоли->-гипертермия.

Рассматриваемая концепция полихимиомодификации так же, как и полирадиомодификации, предусматривает снижение процессов репарации в опухоли, подвергнутой химиотерапии, в условиях ингибирования кровотока и гипертермии. На наш взгляд, для ее эффективности необходимо создание максимальной аккумуляции химиопрепарата в опухоли путем их введения в регионарный питающий сосуд.

Дополнительное применение термотерапии должно реализовать химиосенсибилизирующие эффекты, с одной стороны, посредством активизации процессов пролиферации опухолевых клеток, с другой — посредством снижения репарации поврежденных опухолевых клеток.’Общая схема практического исполнения полихимиомодификации представляется в следующем: ингибирование кровотока в опухоли->-введение химиопрепаратов в региональную артерию в условиях гипертермии.

Представленная система взглядов на полирадиохимиомодификацию апробирована в клинических условиях при лечении 6 больных с запущенным неоперабельным раковым процессом. Полирадиомодификации было подвергнуто 4 больных (3 женщины с Ша стадией рака молочной железы и один мужчина с III стадией рака полости рта). Полихимиомодификацию получали 2 больных с III стадией рака полости рта. Все больные были неоперабельными в силу наличия сопутствующих заболеваний. Лучевая терапия проводилась на аппарате «Агат-С» стандартными для молочной железы и средними (по 5 Гр) для полости рта дозами.

Гипертермия осуществлялась на аппарате «Плот-915». Ингибирование кровотока в опухоли достигали введением раствора адреномиметиков. Химиотерапия (регионарная) для больных раком полости рта осуществлялась с помощью катетера, проведенного через поверхностную височную артерию в сосуд, питающий зону поражения. В процессе проведения ингибирования кровотока и по его окончании осуществлялся контроль за пульсом и артериальным давлением. До начала лечения, в процессе и после него проводился гистологический контроль.

Проведенное лечение больные перенесли удовлетворительно. Уменьшение размеров опухоли произошло более чем на 50% — получен частичный лечебный эффект. Улучшился жизненный статус. Боли значительно уменьшились или полностью прошли. У больных раком полости рта восстановилась речь и нормальный прием пищи.

Сроки наблюдения за больным не превышают одного года. Ни в одном из случаев не наступило продолжение роста опухоли. У двоих больных раком полости рта в силу сокращения опухоли процесс стал резектабельным — им проведена радикальная операция.

Учитывая ограниченные сроки наблюдения за данный период, нами уделено особое внимание результатам гистологического исследования.Результаты гистологических исследований опухолей молочной железы, подвергнутых терморадиотерапии в условиях ингибирования кровотока, выявили выраженную регрессию опухоли. Она наблюдалась в общей структуре опухоли с преобладанием стромы. Следует выделить низкую митотическую активность опухолевых клеток и появление большого количества дистрофически измененных клеток опухоли.

Неудовлетворительные результаты химиолучевого лечения онкологических больных обусловлены сложностями в достижении максимального поражения злокачественных опухолей с минимальным повреждением окружающих здоровых тканей. Трудности в получении разнонаправленного требуемого лечебного эффекта в определенной степени обусловлены тем, что в процессе лечения появляются радиохимиорезистентные опухоли. Противоопухолевая терапия, проводимая с ориентацией только на радио- и химиобиологические параметры опухолевых клеток, на сегодняшний день себя не оправдала.

В этом плане заслуживает внимания изучение особенностей кровоснабжения опухолей и возможностей влияния на него. Было установлено, что воздействие на микроциркуляторное русло опухолей изменяют гликолиз, рН, р02 среды, уровень лактата в опухолевой ткани. Ингибирование кровотока в опухоли приводит в конечном счете к закислению среды, что снижает способность облученных клеток к репарации.

Дополнительное включение в схему лечения гипертермии усиливает лучевой и химиотерапевтический эффекты. Рассматриваемая концепция полирадиомодифицирующего лечения злокачественных опухолей, на наш взгляд, должна положительно влиять на непосредственные и отдаленные результаты лечения. Апробирование предложенной концепции в клинических условиях на больных с запущенным раковым процессом молочной железы и полости рта выявило ее эффективность. Полученные положительные непосредственные результаты требуют проверки временем на выживаемость онкологических больных. Исследования в данном направлении продолжаются.

ОПТ.ОК. 09.10.15.г.


Комментарии:



Thanx:
Call Now Button
Яндекс.Метрика