CqQRcNeHAv

ИНСУЛИН, ГЛЮКАГОН И ТИРЕОИДНЫЕ ГОРМОНЫ

Ведущие специалисты в области эндокринологии:


ИНСУЛИН, ГЛЮКАГОН И ТИРЕОИДНЫЕ ГОРМОНЫ

проф. Круглов Сергей Владимирович (слева), Кутенко Владимир Сергеевич (справа)

Автор проекта: Круглов Сергей Владимирович, профессор, заслуженный врач России, доктор медицинских наук, врач высшей квалификационной категории

Подробнее

 

Редактор страницы: Кутенко Владимир Сергеевич

Подробнее 

 


Кудинов эндокринолог

Кудинов Владимир Иванович

Кудинов Владимир Иванович, Кандидат медицинских наук, Доцент Ростовского Государственного медицинского университета, Председатель ассоциации эндокринологов Ростовской области, Врач – эндокринолог высшей категории

Подробнее

 

 


Джериева эндокринолог

Джериева Ирина Саркисовна

Джериева Ирина Саркисовна Доктор медицинских наук, доцент, врач-эндокринолог

Подробнее

 

 

 

 


 

ГЛАВА 11. ИНСУЛИН, ГЛЮКАГОН И ТИРЕОИДНЫЕ ГОРМОНЫ

Д. СМИТ, Р. А. ДЕФРОНЦО

(D. SMITH, R. A. DEFRONZO)

 

Инсулин, глюкагон и тироксин являются гормонами, которые образуются вне почек, но оказывают глубокое влияние на почеч­ную экскрецию электролитов. Еще большее значение имеют, ве­роятно, те общие метаболические сдвиги, которые развиваются, когда пораженные почки теряют способность к нормальному разрушению этих гормонов или когда накопление в организме уремических токсинов нарушает влияние гормонов на внепочечные процессы. В данной главе будут рассмотрены: 1) влияния инсулина, глюкагона и тиреоидных гормонов на почечный и внепочечный обмен электролитов; 2) почечная динамика этих гор­монов; 3) общие метаболические сдвиги, возникающие при на­рушении эффектов указанных гормонов у больных с хрониче­ской почечной недостаточностью.

ИНСУЛИН

ИНСУЛИН

Структурная формула инсулина

Инсулин и натрий

Atchley и соавт. первыми предположили, что инсулин мо­жет влиять на динамику натрия в почках. После отмены инсу­лина у больных сахарным диабетом авторы наблюдали выра­женное увеличение экскреции натрия, которое превышало ха­рактерное для данной степени глюкозурии и возникало еще до развития кетоацидоза. При возобновлении инсулинотерапии экскреция натрия резко уменьшалась и это опять-таки не было связано с изменениями развития глюкозурии или кетонурии. Однако у таких больных экскреция натрия могла изменяться вследствие изменений фильтруемой фракции глюкозы и натрия, объема внеклеточной жидкости, скорости клубочковой фильтра­ции и почечного плазмотока, а также в результате возможных изменений секреции альдостерона под влиянием перераспреде­ления объемов жидкости.

В более строго контролируемом исследовании Miller и Bogdanoff обнаружили снижение экскреции натрия с мо­чой после введения инсулина здоровым людям в условиях возрастания выведения почками растворенных веществ (глюко­зы) или водного диуреза. У людей с ожирением в условиях го­лодания также регистрируется значительное влияние инсулина на транспорт натрия в почках. Прием углеводов после дли­тельного голодания, приводящий к гиперинсулинемии и гипергликемии, сопровождался заметной задержкой натрия почками. Однако в этих исследованиях невозможно было разграничить влияние гипергликемии и гиперинсулинемии на транспорт элект­ролитов в почках. Нельзя было решить также, являлось ли сни­жение экскреции натрия следствием других метаболических сдвигов, сопровождающих прекращение голодания. Тем не ме­нее способность инсулина уменьшать ток короткого замыкания (показатель транспорта натрия) через эпителиальные мембраны амфибий in vitro указывала на роль гиперинсулинемии, а не гипергликемии или других факторов в стимуляции транспорта натрия, наблюдавшейся в упомянутых клинических ситуациях. Следует отметить, что мочевой пузырь жабы и эпителиальные мембраны амфибий обладают такими же свойствами в отношении транспорта электролитов, что и дистальные канальцы по­чек млекопитающих.

Гипергликемия, гиперинсулинемия и транспорт натрия в почках

Для дифференцирования влияний гипергликемии и гиперин­сулинемии на транспорт натрия в целой почке и ее сегментах DeFronzo и соавт. применили методику поддержания по­стоянного уровня глюкозы в сочетании с методами микропунк­ции. Опыты проводили на трех группах собак. У животных всех групп в течение 60—90 мин определяли исходные (до) по­казатели клиренса для целой почки и по пробам, полученным с помощью микропункций. Затем у собак осуществляли: 1) под­держивающую инфузию (контроль), 2) поддерживание постоянно повышенного уровня глюкозы в крови для воспроизведения со­четанного состояния гипергликемии и гиперинсулинемии (гипер­гликемия) или 3) поддержание постоянно повышенного уров­ня инсулина в крови в условиях эугликемии (инсулин). В контроле исходные (до) уровни глюкозы и инсулина в плазме не изменялись во времени (после). В опытах с гипергликемией концентрация глюкозы в плазме остро возрас­тала и поддерживалась на уровне около 180 мг/дл путем инфузии глюкозы с переменной скоростью. Исходная концентрация инсулина, составлявшая 6±1 мкЕД/мл, в условиях постоянной гипергликемии повышалась в среднем до 37±15 мкЕД/мл. В се­рии опытов «инсулин» осуществляли непрерывную инфузию инсулина с целью острого повышения и дальнейшего поддержания его концентрации в плазме на уровне 70 мкЕД/мл в условиях сохранения исходной концентрации глюкозы в плазме путем ин­фузии сахара с переменной скоростью. Следует отметить, что уровень инсулина в плазме, создаваемый у животных двух последних групп, оставался в пределах границ его физиологиче­ских колебаний. Действительно, при многих состояниях, харак­теризующихся инсулинрезистентностью (например, при ожире­нии), уровень инсулина натощак не отличается от уровня, на­блюдавшегося у животных двух последних групп.

При гипергликемической гиперинсулинемии MNaV, KNa и ФЭNa снижались примерно на 35%, тогда как СКФ или ППТ не претерпевали никаких изменений (гипергликемия). В серии опытов с эугликемической гиперинсулинемией (инсулин) было обнаружено, что именно гиперинсулинемия, а не гипергликемия определяет за­держку натрия в организме. Несмотря на сохранение постоян­ного уровня глюкозы в плазме, инсулин приводил к снижению почечной экскреции натрия более чем на 50%. Однако результа­ты этого исследования не позволяли отделить непосредственный эффект инсулина от его вторичного влияния, связанного с изме­нением метаболизма глюкозы.

Канальцевая локализация эффекта инсулина

Чтобы выяснить, в каком сегмёйте канальца меняется транс­порт натрия, DeFronzo и соавт. вводили микропипетки в проксимальный каналец, собирая канальцевую жидкость до и после изменений концентрации глюкозы и инсулина в плазме. Как показано на нижнем фрагменте рисунка, в контроле фракционное поступление натрия [(КЖ/П)Na/вх] в прокси­мальные извитые канальцы не менялось во времени. В отличие от этого как гипергликемическая (гипергликемия), так и эугликемическая гиперинсулинемия (инсулин) сопровождались повы­шением поступления натрия из более проксимальных отделов, т. е. торможением его реабсорбции в проксимальных канальцах. Тем не менее экскреция натрия целой почкой уменьшалась на 35—50%. Это свидетельствует о том, что инсулин влияет на реабсорбцию натрия и в более дистальных отделах нефрона, т. е. в прямой части проксималь­ного канальца, петле Генле, дистальном извитом канальце или собирательном протоке. Данные о локализации антинатрийурического эффекта инсулина в отделах нефрона, расположенных дистальнее конечных участков проксимального извитого каналь­ца, согласуются с результатами определения клиренса свобод­ной воды, которые указывают на то, что влияние инсулина на транспорт натрия осуществляется на уровне дистального извито­го канальца или толстой части восходящего колена петли Генле. Для точной идентификации соответствующего сегмента не­обходимы дальнейшие исследования с применением сочетанных микропункций дистальных и проксимальных отделов нефрона.

Первичен или вторичен почечный эффект инсулина?

Две группы исследователей пытались решить вопрос о том, действует ли инсулин на почку непосредственно или его почеч­ный эффект вторичен по отношению к изменениям гормональ­ной или метаболической среды, окружающей почки. DeFronzo и соавт. вводили инсулин в левую почечную артерию со скоростью, обеспечивающей повышение местной концент­рации гормона в плазме до 30—40 мкЕД/мл без значительных изменеиий его системной концентрации. В этих условиях экскре­ция натрия почкой, перфузируемой инсулином, сокращалась на 50% и совершенно не изменялась в контралатеральной почке. В опытах на изолированной перфузируемой почке Nizet и соавт. также получили данный указывающие на прямое действие инсулина на почечную динамику натрия. Авторы обнаружили, что добавление инсулина к перфузионной среде вызывает быст­рое снижение экскреции натрия, не зависящее от изменений СКФ и ППТ. Следует заключить, таким образом, что действие инсулина на почки является непосредственным.

Инсулин и экскреция натрия у человека

Приведенные выше данные отчетливо свидетельствуют о том, что физиологическое повышение концентрации инсулина в плаз­ме может влиять на транспорт натрия у животных (как in vivo, так и in vitro). Впоследствии двумя группами авторов было ус­тановлено, что инсулин вызывает антинатрийурез и у человека. Miller и Bogdanoff первыми показали, что введение инсулина человеку приводит к снижению экскреции натрия не­зависимо от изменений концентрации глюкозы в плазме. Затем DeFronzo и соавт. проследили за временной динамикой антинатрийурического эффекта инсулина. Исходные показатели определяли в четырех порциях мочи, собираемых каждые 30 мин, после чего воспроизводили эугликемическую гиперинсулинемию {постоянная концентрация инсулина в плазме около 150 мкЕД/мл). За первые 30 мин после начала инфузии инсу­лина отмечалось небольшое снижение MNaV, которое достигало статистически значимого уровня через 60 мин. В течение последующего часа MNaV продолжала снижаться и в конце опыта составляла примерно 50% величины, наблюдаемой в контроль­ный период. Этот антинатрийурический эффект инсулина реги­стрировался в отсутствие изменений количества фильтруемой глюкозы, СКФ, почечного кровотока и концентрации альдостерона в плазме.

Сахарный диабет

ИНСУЛИН

Типы диабетов

Принято считать, что потеря натрия у больных с недоста­точной компенсацией диабета обусловлена глюкозурией и воз­никающим вследствие этого осмотическим диурезом. При присоединении выраженной кетонурии натрийурез может еще более возрастать, поскольку отрицательный заряд молекул кетоновых тел требует экскреции эквивалентного количества положитель­но заряженных ионов (главным образом Na+, К+, NH4+) для сохранения электрической нейтральности. Труднее понять роль другого фактора — дефицита инсулина per se в механизме чрезмерной потери натрия организмом. Данные, приведенные выше, отчетливо показывают, что физиологическое повышение концентрации инсулина в плазме приводит к значительной за­держке натрия. И наоборот, как показывают недавние исследо­вания, инфузия соматостатина, являющегося мощным ингибито­ром секреции инсулина, вызывает возрастание экскреции натрия с мочой. В течение первых 60 мин после начала инфузии соматостатина уровень инсулина в плазме снижается на 45% (с 20 до 11 мкЕД/мл). Это сопровождается небольшим и транзиторным уменьшением экскреции натрия с мочой. Однако в дальнейшем устанавливается повышенная MNaV, сохраняющая­ся на протяжении всего 4-часового исследования.

Для более точной оценки роли дефицита инсулина Saudek и соавт. обследовали 6 больных с плохо компенсированным диабетом, причем только у одного из них в моче присутствовало большое количество кетоновых тел. При поступлении больных в стационар экскреция натрия была повышенной. Пос­ле начала инсулинотерапии MNaV круто падала и оказывалась намного ниже количества натрия, принимаемого с пищей. Это начальное снижение MNaV не коррелировало с уменьшением концентрации глюкозы в плазме и не было связано с ослабле­нием экскреции с мочой глюкозы. Однако сохранялась возмож­ность того, что снижение MNaV после сокращения количества фильтруемой глюкозы определялось предсуществующим дефи­цитом натрия. Для решения этого вопроса больных на 2 нед. переводили на диету с высоким содержанием натрия без прекра­щения ежедневной инсулинотерапии. На 14-й день, когда инсу­лин был отменен, наблюдалось резкое возрастание MNaV. Для предотвращения отрицательного натриевого баланса количество натрия в диете увеличивали в такой степени, что оно превышало потери натрия с мочой. При возобновлении инсулинотерапии на 16-й день вновь отмечалось резкое снижение MNaV. Прирост экскреции глюкозы был незначительным и не коррелировал с изменениями MNaV. Эти результаты служат веским доказатель­ством роли дефицита инсулина (независимо от глюкозурии, кетонурии и предсуществующего отрицательного натриевого ба­ланса) в генезе потери натрия, наблюдаемой у больных с плохо компенсированным диабетом.

 

При полном голодании отмечаются чрезмерные потери нат­рия через почки. Наоборот, возобновление питания сопровожда­ется резкой задержкой натрия в организме. Для объяснения этих изменений предложен ряд механизмов. В период голодания гормональная и метаболическая среда, окружающая почки, сильно изменяется. Уровень инсулина в плазме снижает­ся, а глюкагона — возрастает; развиваются кетонемия, кетонурия и метаболический ацидоз. Изменяется и активность симпатиче­ской нервной системы. Наблюдались также изменения в секре­ции альдостерона и чувствительности к нему.

Kolanowski и соавт. подробно исследовали натрийурез при голодании и антинатрийурез при возобновлении пита­ния. Когда лица с ожирением получали с диетой постоян­ное, умеренно сниженное количество натрия при отсутствии калорий, MNaV на протяжении первых 3 дней возрастала и пре­вышала потребляемое количество натрия примерно на 30— 40 мэкв в сутки, после чего она начинала снижаться. Однако даже на 7-е сутки голодания экскреция натрия значительно превышала его потребление. Когда на 4-й день те же больные получали глюкозу (внутрь или внутривенно), отмечалось немед­ленное и довольно длительное снижение MNaV. Эти фундаментальные наблюдения согласуются с результатами, полученными многими авторами, применявшими несколько иные схемы иссле­дования.

Изменения почечной динамики натрия при голодании и во­зобновлении питания могут объясняться рядом гормональных сдвигов. При голодании возрастает концентрация глюкагона в плазме, причем временная динамика этого возрас­тания оказывается параллельной динамике повышения MNaV При возобновлении питания происходят обратные изменения. Поскольку установлено, что повышение концентрации глюкаго­на в плазме до фармакологического уровня увеличивает экскре­цию натрия, постольку именно глюкагон мог бы являться гормо­ном, определяющим изменение экскреции натрия, сопровождаю­щее голодание и возобновление питания. Однако недавние ис­следования Kolanowski показывают несостоятельность этого предположения. При инфузии глюкагона вместе с глюкозой на 4-й день голодания антинатрийурический эффект глюкозы сохранялся. Другие исследования также свидетельствуют о том, что изменения уровня глюкагона в плаз­ме в пределах физиологических колебаний слабо влияют на по­чечную динамику натрия. Предполагалось, что нарушения мета­болизма натрия, связанные с дефицитом калорий и возобновле­нием питания, определяются изменением секреции альдостерона или чувствительности к нему. Однако ряд наблюдений противо­речит и этому допущению. В течение первых 3 дней голодания уровень альдостерона в плазме возрастает, хотя экскреция нат­рия также увеличивается. Kolanowski обнаружил нормаль­ную чувствительность канальцев к альдостерону в этот период калорической недостаточности. Кроме того, с помощью, спиронолактона не удается блокировать натрийурез при голодании или антинатрийурез при возобновлении питания. Позднее Larrcteberg и Young выявили снижение активности симпа­тической нервной системы при голодании и нормализацию ее после возобновления питания. Поскольку известно, что повыше­ние уровня катехоламинов в крови, равно как и стимуляция по­чечных симпатических нервов, усиливает реабсорбцию натрия в почке, возможно, что натрийурез при голодании и обратные сдвиги при возобновлении питания связаны с изменением активности симпатической нервной системы. Для уточнения значимо­сти этих взаимосвязей необходимы дальнейшие исследования.

Гормоном, который с наибольшей вероятностью опосредует изменение натриевого баланса при голодании и возобновлении питания, является инсулин. Дефицит калорий сопровождается быстрым снижением уровня инсулина в крови, а возобновление приема углеводов, резко увеличивает его секрецию. Предыдущие исследования DeFronzo и соавт. показали, что угнетение ба­зальной эндогенной секреции инсулина приводит к возрастанию экскреции натрия, тогда как повышение концентрации инсули­на в плазме всего до 30 мкЕД/мл вызывает антинатрийурез. Изменения содержания инсулина в плазме, наблюдаемые при голодании и возобновлении питания, вполне укладываются в рамки тех колебаний его уровня, которые влияют на экскрецию натрия почками. Следует отметить, однако, что гипоинсулинемия сопровождается двумя другими важными метаболическими из­менениями: метаболическим ацидозом и кетонурией.

Установлено, что как острый, так и хронический метаболи­ческий ацидоз тормозят реабсорбцию натрия в почках. По дан­ным Stinehaugh и Schloeder, наблюдаемое при голодании усиление натрийуреза может на целую треть определяться раз­витием системного ацидоза. Тот факт, что введение бикарбоната натрия не предотвращает развития натрийуреза при голодании, не исключает роли метаболического ацидоза, поскольку в соответствующих исследованиях pH крови не определяли. Более вероятным фактором, лежащим в основе натрийуреза при голо­дании, является развитие кетонурии. В течение первых 3 дней, голодания возрастание экскреции натрия оказывается парал­лельным повышению экскреции кетоновых тел. Экскреция аммо­ния почками в этот период увеличивается слабо. Однако начи­ная с 4-го дня экскреция аммония начинает возрастать и ион аммония замещает натрий в качестве основного положительно заряженного иона мочи. Если голодание прерывается приемом глюкозы, то экскреция натрия сокращается, причем уменьшение MNaV опять-таки тесно коррелирует со снижением экскреции кетоновых тел. С другой стороны, изменения в экскреции кетоно­вых тел не могут быть единственным фактором, определяющим нарушение почечной динамики натрия при голодании и возобновлении питания, поскольку белковое питание также снижает экскрецию натрия, хотя кетонурия сохраняется. Резюмируя, сле­дует сказать, что, по всей вероятности, все три фактора — недос­таточность инсулина как таковая, кетонурия и, по-видимому, метаболический ацидоз — играют важную роль в возникновении натрийуреза при голодании, а также антинатрийуреза, проявля­ющегося после возобновления питания.

Ожирение и гипертензия

Имеется множество данных, указывающих на учащение слу­чаев гипертензии среди тучных лиц. Хорошо известно также, что гипертензия является одним из важнейших факторов риска раз­вития ишемической болезни сердца. Тем не менее специфические патогенетические механизмы, обусловливающие широкую рас­пространенность повышенного артериального давления среди лиц с избыточной массой тела, остаются недостаточно изучен­ными.

Артериальное давление определя­ется главным образом минутным объемом сердца и периферическим сосудистым сопротивлением. Оба эти параметра в свою очередь зависят от общего содержания натрия в организ­ме и нейрогуморальных факторов. Роль симпатической нервной системы и системы ренин — ангиотензин — альдостерон в разви­тии гипертензии у тучных лиц изучена недостаточно. Однако результаты ряда недавних исследований указывают на то, что Причинная роль в происхождении такой гипертензии может принадлежать гиперинсулинемии, эффект которой, вероятно, реа­лизуется через повышение реабсорбции натрия в почках. Dahl и соавт. изучали эффективность трех терапевтических подходов к снижению артериального давления у тучных лиц с гипер­тензией: ограничения соли, ограничения калорий и сочетанного ограничения соли и калорий. Только ограничение со­ли и сочетанное ограничение соли и калорий обеспечивали поч­ти полную нормализацию артериального давления. Ограничение калорий на фоне сохранения нормального натриевого баланса не оказывало антигипертензивного действия. Эти результаты свидетельствуют о том, что снижение артериального давления определяется именно потерей натрия, а не снижением массы те­ла. Следует подчеркнуть, однако, что столь важное исследова­ние проведено у небольшого числа больных (от 4 до 5 в группе) и его результаты пока не подтверждены. Reisin и соавт. пришли к иным выводам. При лечении тучных лиц с гипертен­зией гипокалорийной диетой, содержащей нормальное количест­во соли, авторы зарегистрировали существенное снижение арте­риального давления и заключили, что снижение массы тела уже само по себе определяет антигипертензивный эффект. Однако натриевый баланс в период уменьшения массы тела не регист­рировался, а нормальное потребление натрия не исключает возможности развития резко отрицательного натриевого баланса. В ряде других работ также было показано снижение артериаль­ного давления при уменьшении массы тела, но опять-таки ни в одном из этих исследований не делалось попыток оценить нат­риевый баланс.

Хотя ни в одном из упомянутых исследований не определя­ли концентрацию инсулина в плазме, хорошо известно, что уменьшение массы тела сопровождается значительным сниже­нием уровня инсулина в крови. Ожирение представляет собой состояние резистентности к инсулину, характеризующееся гиперинсулинемией (натощак) и избыточной секрецией инсулина при стимуляции глюкозой. У тучных лиц содержание инсулина в крови натощак, как правило, колеблется в пределах 30— 50 мкЕД/мл. После начала голодания и снижения массы тела происходит резкое падёние уровней инсулина как натощак, так и при стимуляции глюкозой. Заманчиво предположить, что эти изменения концентрации инсулина в плазме связаны с улучше­нием регуляции артериального давления.

Как уже отмечалось, повышение уровня инсулина в плазме всего до 30 мкЕД/мл может обусловливать значительную за­держку натрия в организме. Возможно поэтому, что инсулинрезистентность в отношении метаболизма глюкозы вызывает гиперинсулинемию, которая и определяет усиление реабсорбции натрия в почках и увеличение объема внеклеточной жидкости. Как показано Guyton и соавт., постоянное увеличение объема внеклеточной жидкости под влиянием соли и воды должно приводить к повышению минутного объема сердца и артериального давления. При достаточном уве­личении почечного перфузионного давления антинатрийурический эффект инсулина в конце концов преодолевается и возни­кает натрийурез. Однако по мере нормализации объема внеклеточной жидкости артериальное давление начнет сни­жаться, реабсорбция натрия в почках усилится и весь цикл дол­жен будет повториться. Каким-то неизвестным нам образом ор­ганизм ощущает необходимость поддержания повышенного ар­териального давления, позволяющего предотвратить чрезмерную задержку натрия, которая иначе обязательно должна была бы развиться при гиперинсулинизме. Начинает возрастать перифе­рическое сосудистое сопротивление, которое и обеспечивает хро­ническое повышение артериального давления. Инсулин может и непосредственно повышать периферическое сосудистое сопро­тивление, увеличивая поглощение натрия и (или) кальция глад­кой мускулатурой артерий.

При переводе больных ожирением на гипокалорийную диету уровень инсулина в плазме снижается, и это сопровождается развитием отрицательного натриевого баланса, а также улучшением регуляции артериального давления. Такие данные могут свидетельствовать о важной роли инсулина (дей­ствующего через натрий) при гипертензии, столь широко рас­пространенной среди лиц с ожирением. Отсутствие снижения артериального давления при уменьшении массы тела в условиях предотвращения отрицательного натриевого баланса подтверждает эту гипотезу. Приведенные наблюдения подчерки­вают важность снижения массы тела и ослабления гиперинсу­линемии при лечении тучных лиц с гипертензией.

Важно отметить также, что инсулин может влиять на арте­риальное давление и косвенно, через изменение тонуса симпа­тической нервной системы. Rowe и соавт. недавно показали, что острая гиперинсулинемия сопровождается повышением уров­ня норадреналина в крови. И наоборот, хроническая гипоинсулинемия, сопутствующая ограничению в пище калорий, сопровож­дается снижением уровня норадреналина и нарушением актив­ности симпатической нервной системы. Изменение уровня катехоламинов в крови и тонуса симпатических нервов может влиять на артериальное давление как непосредственно (путем взаимодействия с гладкой мускулатурой артериол), так и кос­венно — через изменение экскреции натрия почками.

Инсулин и калий

Введение

Влияние инсулина на метаболизм калия в отличие от натрия реализуется в основном вне почек. Briggs и соавт., а также Наггор и Benedict первыми показали, что физиологическая гиперинсулинемия сопровождается снижением концентрации ка­лия в плазме, a Butler и соавт. предположили, что гипокалиемический эффект инсулина является следствием перемещения калия из внеклеточного пространства во внутриклеточное. За последние 10 лет накопилось множество данных, свидетельствующих о важной роли инсулина в регуляции калиевого го­меостаза.

Давно известно, что хронический калиевый баланс регу­лируется главным образом почками. Однако после острой на­грузки калием за первые 6 ч с мочой выводится примерно толь­ко половина введенной дозы. Это справедливо как для пе­рорально, так и для внутривенно введенного калия и наблюдается у человека, собак и крыс. Если бы весь введенный калий, который не поступил в мочу, оставался во внеклеточном прост­ранстве, то его концентрация в плазме должна была бы ока­заться опасной для жизни. Этого не происходит, ибо примерно 80% задерживаемого в организме калия транслоцируется в клет­ки. В регуляции внепочечного метаболизма калия важную роль играет ряд гормонов, включая адреналин и альдостерон, но в данном разделе основное внимание уделяется инсулину.

Калий, секреция инсулина и внепочечный метаболизм калия

Многие исследования доказывают роль инсулина в элимина­ции экзогенно вводимого калия. При увеличении концентрации калия в плазме крови собак до уровня, превышающего 1—1,5 мэкв/л, содержание инсулина в плазме периферической кро­ви возрастает в 2—3 раза. Этот эффект согласуется с по­лученными in vitro данными, свидетельствующими о способно­сти калия непосредственно стимулировать секрецию инсулина изолированной перфузируемой поджелудочной железой и ее сре­зами. Панкреатэктомия до введения КСl нарушает толерантность к калию и может привести к смертельному пораже­нию сердца. Если панкреатэктомированным животным вместе с КСl вводить экзогенный инсулин, толерантность к ка­лию нормализуется.

Эти данные документируют стимулирующее влияние резко­го возрастания содержания калия в плазме на секрецию инсу­лина β-клетками и на последующую элиминацию остро введенно­го калия. При меньших (более физиологичных) приростах кон­центраций калия (0,3—0,7 мэкв/л) не удается обнаружить по­вышения уровня инсулина в плазме. Следовательно, можно усомниться в том, что инсулин принимает участие в ре­гуляции метаболизма калия, когда его концентрация в плазме увеличивается менее чем на 1,0 мэкв/л. Для выяснения этого вопроса DeFronzo и соавт. вводили КСl ненаркотизированным собакам со скоростью, при которой концентрация калия в плазме повышалась только на 0,5—0,6 мэкв/л. Кон­центрация инсулина в плазме периферической крови сохраня­лась на исходном уровне. Однако, когда вместе с КСl вводили соматостатин — мощный ингибитор секреции инсулина, уровень инсулина в плазме снижался примерно на 50% (с 20 до 11 мкЕД/мл), а последующий прирост концентрации калия в плазме оказывался почти в 3 раза большим, чем в опытах без снижения исходного уровня инсулина. При одновременном вве­дении соматостатина и инсулина со скоростью, обеспечиваю­щей сохранение исходного уровня последнего, толерантность к калию возвращалась к норме. Поскольку соматостатин не влиял на экскрецию калия, нарушение толерантности к нему в условиях инсулинопении определялось сниженным поглощением калия клетками. Эти результаты указывают на значение исход­ного уровня инсулина в нормализации гомеостаза калия при остром его введении в организм. Роль базальной секреции инсу­лина изучалась также у человека. Инфузия соматостатина здоровым людям вызывала ожидаемое повышение уровня калия в плазме на 0,5—0,7 мэкв/л, чего не происходило, если с по­мощью инфузии экзогенного инсулина поддерживался базаль­ный уровень последнего. Эти данные были подтверж­дены Massara и соавт. Аналогичное повышение концентра­ции калия в плазме натощак наблюдалось у полностью панкреатэктомированных собак. У больных с инсулиннезависимым диабетом при нормальном уровне инсулина натощак угнетение его базальной секреции соматостатином также сопровождалось значительной гиперкалиемией (повышение уровня калия на 0,5—0,7 мэкв/л). В отличие от этого у больных с инсулинзависи­мым диабетом, у которых уровень инсулина в плазме был ниже возможностей определения, инфузия соматостатина не влияла на концентрацию калия в плазме. Эти результаты свидетельст­вуют о том, что базальная секреция инсулина играет важней­шую роль в сохранении нормальной концентрации калия нато­щак. Поскольку соматостатин не влияет на экскрецию калия с мочой MNaV, повышение концентрации калия в плазме нельзя объяснить изменением его почечной динамики. Эксперименты на нефрэктомированных собаках и животных с перевязанными мо­четочниками также показали, что влияние инсулина на метабо­лизм калия не зависит от функции почек, а реализуется вне этих органов. Значение связи между базальной секрецией инсу­лина и гомеостазом калия подчеркивается частым наличием гиперкалиемии у больных с инсулинзависимым диабетом, несмот­ря на отсутствие уремии или ацидоза. Эта связь подробнее обсуждается в следующих разделах.

Прежде чем сделать вывод о чисто пермиссивной роли ин­сулина в облегчении поглощения калия клетками при неболь­ших повышениях его концентрации в плазме (менее 1,0 мэкв/л),. следует показать, что при этом не возрастает уровень инсулина в воротной вене. Поскольку градиент концентрации инсулина между кровью воротной и периферических вен составляет при­мерно 3:1, в крови вероятной вены может иметь место значительная гиперинсулинемия без видимых изменений перифериче­ского уровня гормона. Известно, что повышение концентрации инсулина в воротной вене всего на 25 мкЕД/мл усиливает погло­щение калия органами брюшной полости. Поэтому не ис­ключено, что инсулин играет как активную (в отношении пече­ни), так и пермиссивную (в отношении мышц) роль. Это подтверждается значительным увеличением содержания инсули­на в крови воротной вены даже при слабом повышении концент­рации калия в плазме (менее чем на 1,0 мэкв/л).

Место действия инсулина на метаболизм калия

Zierler и Rabinowitz, а такжё Andres и соавт. пока­зали, что снижение концентрации калия в плазме, возникающее лри инфузии инсулина, происходи за счет его поглощения как глубокими (премущественно мышцы), так и поверхностными (преимущественно жир) тканями предплечья. Когда концентра­ция инсулина в плазме крови, протекающей через предплечье человека, возрастает всего., на 40 мкЕД/мл, поглощение калия глубокими и поверхностными тканями увеличивается, несмотря на то что такая доза инсулина недостаточна для стимуляции поглощения глюкозы. Эти результаты, полученные in vivo, сви­детельствуют о том, что инсулин стимулирует транспорт калия как в мышечной, так и в жировой ткани и что этот эффект не свя­зан с изменениями метаболизма глюкозы. Во многих других исследованиях, проведенных in vitro и in vivo, также было уста­новлено, что инсулин повышает захват калия скелетными и сер­дечной мышцами и жировой тканью и что это действие не за­висит от его влияния на метаболизм глюкозы.

Zierler и соавт. подробно изучали клеточный механизм, посредством которого инсулин увеличивает транспорт калия в мышцах. Известно, что инсулин гиперполяризует клеточные мембраны в мышцах и различных других тканях. Изменения мембранного потенциала не могут объясняться возрастанием отношения внутриклеточной концентрации калия к внеклеточ­ной его концентрации. По-видимому, эти изменения определяются усиленным оттоком натрия из клетки. Как отмечает Zierler, гиперполяризация достигает достаточной степени, что позволяет объяснить поступление калия в клетки пассивным его распределением по электрическому градиенту, создаваемому оттоком натрия.

Важную роль в снижении концентрации калия в плазме при типеринсулинемии играет и печень. Fenn первым обнару­жил, что поступление углеводов с пищей сопровождается уси­лением поглощения калия печенью, и сделал вывод о вторичности этого эффекта по отношению к инсулиновой стимуляции поглощения глюкозы и образования гликогена. Однако дальней­шие исследования на перфузируемой печени собак и крыс отчетливо показали независимость влияния инсулина на погло­щение калия от его действия на поглощение глюкозы. Позднее DeFronzo и соавт. изучили влияние типеринсулинемии на поступление калия в печень у человека и количественно оцени­ли роль печени и периферических тканей в поддержании внепочечного калиевого гомеостаза. Повышение кон­центрации инсулина в плазме на 25—100 мкЕД/мл в условиях эугликемии вызывало зависимое от дозы снижение концентра­ции калия в плазме на 0,58±0,11—1,54± ±0,23 мэкв/л. Поглощение калия органами брюшной полости, оцениваемое с помощью катетеризации печеночных вен, возрастало пропорционально уровню инсулина в плазме. Снижение концентрации калия в плазме за 1-й час после начала инфузии инсулина на 70% определялось органами брюшной полости и всего на 30% —периферическими тканями. Однако в течение 2-го часа поглощение калия органами брюш­ной полости значительно уменьшалось. Поскольку концентрация калия в плазме продолжала снижаться, его поглощение в тече­ние 2-го часа инфузии инсулина должно было определяться периферическими тканями, наиболее вероятно — мышцами. Ис­следование DeFronzo и соавт. in vivo, подобно опытам in vitro на изолированной перфузируемой печени и мышце, не выявили какой-либо корреляции между поглощением калия и глюкозы органами брюшной полости. Действительно,, в условиях эугликемической гиперинсулинемии органы брюш­ной полости поглощали мало глюкозы, тогда как поглощение ими калия существенно возрастало.

Инсулин, калий и почка

Влияние инсулина на почки изучено хуже, чем его действие на другие ткани. В исследованиях с определением почечного клиренса у человека DeFronzo и соавт. показали, что в условиях эугликемической гиперинсулинемии экскреция калия с мочой сокращается на 70%. Однако при этом снижалась и концентрация калия в плазме, что не позволяет сделать сколь­ко-нибудь определенные выводы о непосредственном влиянии инсулина на почечную динамику калия. В экспериментах Nizet и соавт., проведенных на изолированной перфузируемой почке собаки, было обнаружено значительное усиление реабсорбции калия после добавления инсулина. Необходимы даль­нейшие исследования, которые подтвердили бы эти данные и позволили выяснить механизм влияния инсулина на транспорт калия.

Инсулин и калий: клинические данные

Гиперкалиемия весьма часто встречается у больных диабе­том и наиболее характерна для синдрома гипоренинемического гипоальдостеронизма. Предложено несколько объясне­ний такой взаимосвязи. Как отмечалось выше, инсулин играет ключевую роль в нормальном распределении калия между внут­риклеточным и внеклеточным пространством. В усло­виях недостаточности инсулина калий поступает в кровь из мышц и печени, что приводит к развитию гиперкалиемии. Чрез­мерная гипергликемия также должна способствовать повыше­нию концентрации калия в плазме: по мере возрастания уровня глюкозы в плазме увеличивается осмоляльность последней, вы­зывая перемещение жидкости и электролитов (преимущественно калия) из внутриклеточного пространства во внеклеточное. Для нормализации распределения калия необходимо присутствие ин­сулина.

Другой причиной развития гиперкалиемии при диабете слу­жит часто обнаруживаемый при этом заболевании гипоренинемический гипоальдостеронизм. Из 81 случая этого синдрома, описанного в английской литературе, половина приходится на больных диабетом. Хотя синдром и обозначается обычно как «гипоренинемический гипоальдостеронизм», все же имеются веские основания считать, что главной причиной гиперкалиемии у многих больных служит нарушение функции надпочечников вне связи с гипоренинемией. Во-первых, примерно у 20% таких больных отмечаются нормальные исходные уровни ренина и нормальная его реакция на стимуляцию. Во-вторых, примерно у 80% больных нарушена реакция на ангиотензин II и АКТГ, ко­торые непосредственно стимулируют секрецию альдостерона клубочковой зоной надпочечников. В-третьих, гиперкалиемия, являющаяся наиболее мощным стимулом хронической секреции альдостерона, у этих больных не обеспечивает даже нормальной скорости его секреции. В-четвертых, у нефрэктомированных больных, у которых ренин в крови отсутствует, могут сохра­няться нормальный (или почти) базальный уровень альдостерона и повышение его секреции под действием провоцирующих стимулов. Какой же фактор тогда несет ответственность за на­рушение секреции альдостерона? Как отмечалось выше, инсулин стимулирует поглощение калия большинством тканей орга­низма. Если инсулин необходим также для поглощения калия надпочечниками, то его недостаточность могла бы обусловли­вать состояние внутриклеточного дефицита калия и в этих орга­нах. Поскольку показано, что свиженные концентраци калия нарушают способность АКТГ и ангиотензина II стимулировать секрецию альдостерона культурой клеток клу­бочковой зоны надпочечников, постольку гипоальдостеронизм, весьма часто наблюдаемый у больных диабетом, мог бы являться следствием недостаточности инсулина. Это предполо­жение согласуется и с известным стимулирующим влиянием ка­лия на биосинтез альдостерона на этапах превращения холесте­рина в дезоксикортикостерон и кортикостерона в альдостерон. Данные о наличии приобретенных дефектов ферментативного биосинтеза альдостерона, полученные в двух недавних исследо­ваниях, также согласуются с изложенной гипотезой.

Инсулин, кальций и магний

Множество исследований документирует увеличение экскре­ции кальция и магния у человека после внутривенного или перорального введения глюкозы. Результаты этих исследований, однако, не позволяют разграничить эффекты инсулина и гипер­гликемии. Чтобы выяснить, чем вызывается кальциурия — гипергликемией или гиперинсулинемией, DeFronzo и соавт. обследовали здоровых молодых добровольцев, используя мето­дику поддержания эугликемии (уровень глюкозы в плазме 92 мг/дл) в условиях гиперинсулинемии (повышение уровня ин­сулина в плазме на 92—180 мкЕД/мл). Было показано, что гиперинсулинемия увеличивает экскрецию кальция с мочой при­мерно на 60% (со 126 до 200 мкг/мин) без всяких изменений его концентрации в плазме или СКФ. В дальнейших исследованиях, проведенных на собаках с помощью методики микропунк­ции в сочетании с поддержанием эугликемической гиперинсули­немии, те же авторы обнаружили, что влияние инсулина на реабсорбцию кальция, по крайней мере частично, реализуется на уровне проксимальных канальцев. Экскреция кальция с окончательной мочой не возрастала, свидетельствуя о том, что кальций, не всосавшийся в проксимальных канальцах, реабсорбируется где-то в более дистальных отделах нефрона. Посколь­ку в предыдущих исследованиях инсулин вызывал выражен­ную кальциурию, этот гормон у людей должен, очевидно, тор­мозить реабсорбцию кальция и в дистальных отделах нефрона.

Позднее Roy и Seely изучали влияние инсулина и ги­пергликемии на почечную динамику кальция и магния у крыс. Авторы нашли, что гипергликемичёская гиперинсулинемия усиливает экскрецию как кальция, так и магния. Ни кальциурия, ни магнийурия не зависели от изменений содержания ПТГ в крови, поскольку эти сдвиги имели место и у паратиреоидэктомированных животных. Повышение экскреции двухвалентных катионов в условиях гипергликемической гиперинсулинемии час­тично блокировалось флоридзином. Последнее свидетельствует о том, что торможение реабсорбции кальция и магния связано отчасти с транспортом глюкозы через клетки. В условиях эугликемйческой гиперинсулинемии фракционная экскреция кальция значительно возрастала, но увеличение абсолютной MNaV не достигало статистически значимого уровня.

Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют об ин­гибиторном действии инсулина на канальцевую реабсорбцию кальция и магния и о независимости этого эффекта от измене­ния концентрации глюкозы в плазме. Торможение транспорта двухвалентных катионов реализуется, вероятно, на уровне прок­симальных и дистальных сегментов нефрона. Кроме того, и ги­пергликемия, увеличивая количество фильтруемой глюкозы и обусловливая поступление большего ее количества в прокси­мальные (и, вероятно, дистальные) канальцы, оказывает собственное, независимое от инсулина ингибиторное действие на реабсорбций) кальция и магния.

Инсулин и фосфат

Возникновение гиперинсулинемии при введении глюкозы сопровождается значительным снижением экскреции фосфата с мочой. Однако во всех соответствующих исследованиях отмеча­лась значительная глюкозурия. Поскольку известно, что глюко­за ингибирует транспорт фосфата в почечных канальцах, не исключено, что антифосфатурический эффект инсулина мог оказаться замаскированным. В ряде исследований после введе­ния инсулина наблюдалось уменьшение экскреции фосфата, но эти результаты трудно интерпретировать, поскольку одновре­менно снижалась и концентрация фосфата в плазме.

Широкие исследования влияния инсулина на транспорт фос­фата в почках были проведены DeFronzo и соавт.. В конт­роле (инфузия NaCl) фракционная экскреция фосфата целой почкой возрастала в 4 раза; это происходило на фоне неболь­шого повышения концентрации фосфата в плазме. При гипергликемической гиперинсулинемии фракционная экскреция фосфата сокращалась, несмотря на некоторое повышение концентрации фосфата в плазме. В условиях же гиперинсулинемии на фоне поддержания исходного уровня гликемии фракционная экскреция фосфата резко снижалась (на 71%), хотя его кон­центрация в плазме не изменялась. Во всех случаях изменение фракционной экскреции фос­фата целой почкой было параллельным аналогичному измене­нию фракционного поступления фосфата из проксимальных канальцев. Эти результаты ясно показывают, что инсулин резко увеличивает реабсорбцию фосфата в проксимальных канальцах. При возникновении гиперинсулинемии в условиях гиперглике­мии повышенная фильтрация глюкозы и ее поступление в про­ксимальные канальцы тормозят реабсорбцию фосфата и про­тиводействуют эффекту гиперинсулинемии. Тем не менее при значительном повышении концентрации инсулина в плазме инги­биторное влияние глюкозурии на реабсорбцию фосфата в про­ксимальных канальцах может быть преоделено; при этом наблюдается ослабление экскреции фосфата целой почкой. Позднее Roy и Seely получили аналогичные дан­ные в опытах на крысах с помощью определения почечного клиренса.

Метаболизм инсулина и почки

Почки играют основную роль в метаболизме ряда белков с низкой молекулярной массой, в том числе инсулина. В нор­ме перепад концентраций инсулина в артериальной и венозной крови почек составляет примерно 30—40%, причем этот пока­затель экстракции остается постоянным при широких колеба­ниях артериальных концентраций инсулина. У человека «почечный клиренс инсулина равен приблизительно 200 мл/мин. Следовательно, можно рассчитать, что в почках ежесуточ­но разрушается 6—8 ЕД гормона. Это означает элиминацию примерно 1/41/5 того количества инсулина, которое секретируется поджелудочной железой за 1 сут. Так как СКФ в норме (120 мл/мин) значительно меньше почечного клиренса инсулина (200 мл/мин), ясно, что существенная часть почечной элими­нации этого гормона осуществляется за счет его поглощения юколоканальцевыми структурами.

Инсулин, представляющий собой белок с мол. массой 6000, легко фильтруется в клубочках и затем реабсорбируется клет­ками проксимальных канальцев. Интенсивность процесса реабсорбции весьма значительна, ибо в моче обнаруживается .менее 1% фильтруемого инсулина. Авторадиографические исследования с 125I-инсулином показывают, что гормон подвер­гается пиноцитозу из просвета проксимальных канальцев и на­капливается в клеточных лизосомах. В этом отношении важно отметить, что (как установили Just и Habermann многие небольшие пептиды, включая инсулин, связываются с мембранами эпителиальных канальцевых клеток, образующими щеточную каемку. Можно было бы предположить, что такое связывание является первым этапом процесса эндоцитоза, опре­деляющего транспорт инсулина из просвета канальца в клетку. Недавно в препаратах почечной ткани были обнаружены специ­фические рецепторы инсулина. Точная их локализация в почке остается неизвестной. Однако, исходя из методик полу­чения соответствующих препаратов, примененных Duckworth, а также Blanchard и соавт., можно заключить, что они расположены, по-видимому, на клетках проксимальных каналь­цев. Поскольку выделенные препараты мембран содержали оболочки клеток дистальных извитых канальцев, не исключено, что рецепторы инсулина присутствуют и в дистальных отделах неф­рона. Это должно было бы соответствовать данным DeFronzo и соавт., показавшим, что инсулин влияет на процессы транс­порта как в проксимальных, так и в дистальных отделах неф­рона.

Помимо поглощения и разрушения инсулина, содержащегося в канальцевой жидкости, важную роль в почечной динамике гормона играет его извлечение околоканальцевыми структура­ми. Как отмечалось выше, почечный клиренс инсулина у чело­века существенно превышает клубочковую фильтрацию. Это можно объяснить только существованием значительного поглощения и разрушения гормона через перитубулярные кле­точные мембраны. Действительно, во многих исследованиях до­казана правильность такого предположения. В опытах на не­фильтрующей изолированной перфузируемой почке было установлено, что поглощение околоканальцевыми структурами опре­деляет 50% общего количества извлекаемого почкой инсулина. Аналогичный вывод был сделан на основании изучения экстракции инсулина из крови, омывающей почечные канальцы у цыплят, у которых кровоснабжение канальцев анатомически отделено от кровоснабжения клубочков.

Значение системы околоканальцевого поглощения подчерки­вается наблюдениями Maude и соавт., а также Rabkin и Kitabchi. При постепенном снижении СКФ до уровня, при котором прекращается ток мочи, клиренс инсулина изолирован­ной перфузируемой почкой крысы не изменялся. Отмечалась тесная обратная корреляция между СКФ и околоканальцевым клиренсом инсулина. Эти наблюдения могут иметь важное клиническое значение. У человека скорость метаболического кли­ренса инсулина изменяется очень слабо, пока СКФ не станет ниже 40 мл/мин, а выраженного увеличения периода полужизни инсулина не наблюдается, если СКФ не будет ниже 15— 20 мл/мин. Исходя из результатов опытов на изолирован­ной перфузируемой почке, можно полагать, что по мере снижения СКФ происходит компенсаторное повышение погло­щения инсулина перитубулярной поверхностью, в силу чего кли­ренс инсулина целой почкой изменяется лишь в минимальной степени. В конце концов функционирующая масса почки может уменьшаться до критического уровня, при котором совместное канальцевое и околоканальцевое извлечение инсулина окажется резко нарушенным (при СКФ менее 20 мл/мин). В это время скорость метаболического клиренса инсулина начинает снижать­ся. Уменьшение деградации инсулина в значительной мере определяет прогрессирующее снижение потребности в нем у больных диабетом, у которых развивается хроническая почечная недостаточность. Следует отметить, что нару­шение печеночной деградации инсулина также вносит свой вклад в наблюдаемое при уремии увеличение периода полужизни инсулина. DeFronzo и соавт., использовав методику поддержания фиксированной гипергликемии, показали, что у больных с хронической почечной недостаточностью скорость метаболического клиренса инсулина уменьшается. Однако через 10 нед. после начала применения гемодиализа (3 раза в неделю) этот показатель нормализовался. Поскольку в период диализа функция почек не улучшалась, обнаруженное повышение клиренса инсулина должно было определяться уско­рением его распада во внепочечных тканях, наиболее вероят­но — в печени и мышцах.

Инсулин и углеводный обмен при уремии

Давно известно, что у больных с хронической почечной не­достаточностью имеет место нарушение метаболизма глюкозы, проявляющееся гипергликемией натощак и изменением результатов перорального (ОГТТ) или внутривенного (в/в ГТТ) глю­козотолерантного теста. Однако до недавнего времени механиз­мы таких нарушений оставались недостаточно изученными. Изменения метаболизма инсулина уже обсуждались; в данном разделе основное внимание будет уделе­но нарушениям гомеостаза глюкозы.

Ряд наблюдений свидетельствует о том, что у больных с уремией снижается тканевая чувствительность к действию инсу­лина. На это указывают: 1) повышенный уровень инсулина на­тощак на фоне нормальной концентрации глюкозы; 2) запазды­вание и ослабление степени снижения концентрации глюкозы в плазме после внутривенного введения инсулина; 3) ослабленное действие инсулина на поглощение глюкозы, выявляемое в исследованиях с перфузией предплечья. Эти нарушения подробно рассмотрены в другой публикации.

Введение глюкозы больным с уремией вызывает неоднород­ные изменения уровня инсулина в плазме: как при ОГТТ, так и при в/в ГТТ обнаруживали и нормальную, и повышенную, и сниженную раннюю реакцию инсулина. Поздняя реакция инсу­лина постоянно оказывается повышенной. Не исключено поэто­му, что у некоторых больных с уремией могут наблюдаться нарушения секреции инсулина. Исследования с применением в/в ГТТ свидетельствуют о том, что больные с уремией могут быть разделены на две различные группы. У больных первой группы константы исчезновения глюкозы из крови (К) превышают 1,0 (в среднем 1,44), а уровень инсулина в плазме в ходе в/в ГТТ оказывается повышенным. У больных второй группы кон­станты исчезновения глюкозы не достигают 1,0 (в среднем 0,76), а реакция инсулина на вводимую глюкозу либо ослаблена, либо «нормальна». Поскольку уремия очень часто сопровождается снижением чувствительности тканей к инсулину, логична, предположить, что толерантность к глюкозе сохранится нор­мальной только в том случае, когда β-клетки окажутся способ­ными к такому повышению секреции инсулина, которое ском­пенсирует инсулинрезистентность. Эта ситуация складывается, по-видимому, у больных уремией первой группы, у которых по­казатель исчезновения глюкозы из крови превышает 1. Если же к инсулинрезистентности добавляется значительное уменьшение секреции инсулина, то толерантность к глюкозе окажется явно нарушенной. Последнее могло бы иметь место у больных с хро­нической уремией, принадлежащих ко второй группе, у которых показатели исчезновения глюкозы не достигают 1. Такое взаимодействие чувствительности тканей к инсулину с чувствитель­ностью β-клеток к глюкозе могло бы объяснить некоторые про­тиворечия, имеющиеся в литературе, касающейся реакции инсу­лина на введение глюкозы.

Секреция инсулина и тканевая чувствительность к нему

DeFronzo и соавт. с помощью методик поддержания фиксированной гипергликемии и эугликемической гиперинсулинемии изучали соотносительную роль нарушения секреции инсулина и ннсулинрезистентнйсти в генезе нарушенной глюкозотолерантности у больных с хронической почечной недостаточ­ностью. При воспроизведении гипергликемии вначале вводилш глюкозу для острого увеличения ее концентрации в плазме на 125 мг/дл выше исходного уровня (натощак), а затем с по­мощью инфузии глюкозы с переменной скоростью в течение 120 мин поддерживали постоянным ее гипергликемический уро­вень в артериальной крови. В таких устойчивых условиях ги­пергликемии общее количество введенной глюкозы с поправкой на ее потери с мочой служит мерой ее количества, поглощаемо­го и метаболизируемого всеми клетками организма (М), а реак­ция инсулина плазмы (И) является показателем реакции β-клеток на глюкозу. Коэффициент М/И отражает чувствитель­ность организма к эндогенно секретируемому инсулину.

Для оценки тканевой чувствительности к инсулину другим способом был применен метод поддержания фиксированной эугликемии. Острого повышения и последующего поддержания в течение 2 ч высокого уровня инсулина в плазме (примерно на 100 мкЕД/мл выше исходного) добивались с помощью инфузию; гормона. Концентрацию глюкозы в плазме определяли с 5-ми­нутными интервалами и для сохранения ее на исходном уровне осуществляли инфузию сахара с переменной скоростью. В таких устойчивых условиях эугликемии вся вводимая глюкоза (М) поглощалась клетками и служила показателем чувствительности организма к экзогенно вводимому инсулину. Последняя методи­ка обладает существенными преимуществами перед инсулинтолерантным тестом при оценке тканевой чувствительности к ин­сулину, поскольку ее применение позволяет исключить сложную нейроэндокринную реакцию на гипогликемию.

Реакция инсулина плазмы на длительную гипергли­кемию была двухфазной с ранним (в первые 6 мин) всплеском секреции, продолжавшейся до конца исследования. Между здоровыми и больными людьми не отмечалось разницы в ранней (0—10 мин) реакции инсулина. Однако поздняя реакция инсу­лина плазмы (10—120 мин) при уремии была гораздо более выраженной, чем у здоровых лиц. Исследования, проведенные через 10 нед. после начала применения гемодиализа (3 раза в неделю), обнаружили ослабление поздней реакции инсулина, которая больше не отличалась от контроля в статистически зна­чимой степени. Снижение реакции инсулина плазмы после кур­са диализа явилось результатом меньшего возрастания секреции гормона и значительного ускорения его метаболического клирен­са. Количество метаболизируемой глюкозы у больных уремией (4,2±0,4 мг/кг массы тела в 1 мин) было гораздо меньшим, чем у здоровых лиц (7,7±0,4 мг/кг массы тела в 1 мин). Терапевтический курс гемодиализа обусловил значительное улучшение метаболизма глюкозы, но не привел к его полной нормализации.

Ранее проводимые исследования с вычислением отношения глюкоза/инсулин в ходе ОГТТ или в/в ГТТ давали противоре­чивые результаты. Это и неудивительно, поскольку слож­ные взаимодействия глюкозы и инсулина (повышенное содержа­ние глюкозы в плазме стимулирует секрецию инсулина, что обусловливает снижение концентрации глюкозы) не позволяют количественно оценить чувствительность организма к инсулину. Методика же поддержания фиксированной гипергликемии, поз­воляя контролировать одну из переменных величин (концентра­цию глюкозы в плазме) и оценивать количество метаболизируемой глюкозы, дает возможность обойти эти трудности. Так, ко­эффициент М/И (количество метаболизированной глюкозы, деленное на среднюю концентрацию инсулина в плазме) при исследовании в условиях фиксированной гипергликемии позво­ляет оценить чувствительность всех тканей организма (суммар­но) к эндогенно секретируемому гормону. До проведения диализа чувствительность организма к инсулину у больных с уремией была отчетливо сниженной. После курса диализа коэффициент М/И возрос на 80%, составив в среднем 8,4 [мг/(кг*мин)*мкЕД/мл]хI00, но эта величина все еще оставалась гораздо меньшей, чем в контроле.

Исследования, проведенные в условиях эугликемической гиперинсулинемии, дали независимое доказательство резкого на­рушения влияния инсулина на метаболизм глюкозы при уремии. До начала курса диализа метаболизм глюкозы у больных с уремией был существенно снижен по сравнению с таковым у здоровых людей, несмотря на то что уровень инсули­на в плазме у них был выше, чем в контроле. Следовательно, у больных с уремией резко уменьшался и коэф­фициент М/И. После курса диализа инсулинзависимый метабо­лизм глюкозы возрастал, достигая почти контрольного уровня.

Эти наблюдения позволяют сформулировать следующий вы­вод: снижение тканевой чувствительности к действию инсулина имеет место у большинства больных с хронической почечной не­достаточностью и играет важную роль в изменении толерантно­сти к глюкозе при уремии. Нормальной реакцией β-клеток на такую ситуацию должна была бы быть повышенная секреция инсулина, направленная на преодоле­ние инсулинрезистентности. У некоторых больных уремия нару­шает и секрецию инсулина β-клетками. В тех случаях, когда уремия одновременно снижает и тканевую чувствительность к инсулину, и реакцию β-клеток на глюкозу, сле­дует ожидать особенно серьезного нарушения толерантности к глюкозе.

Взаимоотношения тканевой чувствительности к инсулину с чувствительностью β-клеток к глюкозе лучше всего иллюстриру­ется изменениями этих двух параметров, наступающими после курса диализа. Имеется тесная корре­ляция между изменениями тканевой чувствительности к инсули­ну после диализа и логарифмом изменений реакции инсулина на глюкозу (г = —0,920). Таким образом, у больных с показате­лями, располагающимися слева от нулевой точки, происходит наибольшее возрастание тканевой чувствительности к инсулину, а реакция инсулина плазмы на гипергликемию значительно сни­жается. Примером этого служит случай, показанный кружком в верхнем левом углу рисунка. У тех больных, у которых повы­шение тканевой чувствительности к инсулину выражено более умеренно (справа от нулевой точки), наблюдается небольшое или среднее усиление реакции β-клеток на гипергликемию. У 1 больного, результаты обследования которого приведены в правом нижнем углу рисунка, улучшение метаболизма глюкозы, наблюдавшееся в условиях поддержания фиксированной гипер­гликемии, целиком определялось повышением реакции β-клеток. Таким образом, нарушение толерантности к глюкозе при уремии характеризуется рядом расстройств, включая снижение ткане­вой чувствительности к действию инсулина, ослабление реакции β-клеток на глюкозу и сочетание того и другого. Следует под­черкнуть, что типичным и наиболее тяжелым из нарушений углеводного обмена при уремии является инсулинрезистентность.

Локализация инсулинрезистентности

Снижение тканевой чувствительности к инсулину могло бы являться следствием любого из следующих трех нарушений: 1) повышенной печеночной продукции глюкозы, которая подав­ляется инсулином слабее, чем в норме; 2) более слабого погло­щения глюкозы печенью; 3) уменьшенного поглощения глюкозы Периферическими тканями (мышечной и жировой).

Выделение глюкозы печенью

Увеличение печёночной продукции глюкозы натощак или не­достаточное ее подавление в условиях внутривенного введения глюкозы и (или) инсулина не может определять нарушение глюкозотолерантности, наблюдаемое у больных с уремией. Во-первых, исходная печеночная продукция глюкозы, оцениваемая с помощью введения 3Н-глюкозы, у больных с уремией и здоро­вых людей была почти одинаковой. Во-вторых, что более важ­но, после начала введения инсулина и глюкозы (методика под­держания фиксированной эугликемии) печеночная продукция глюкозы в обеих группах снижалась примерно на 90%. Непосредственное определение продукции глюкозы органами брюшной полости (печенью) с помощью катетеризации печеноч­ных вен, проведенное у 6 больных с уремией, также выявило нормальную исходную величину этого показателя и его нор­мальное снижение после введения инсулина. Аналогичные ре­зультаты были получены и в опытах на крысах с уремией.

Поглощение глюкозы печенью

Поскольку на долю органов брюшной полости приходится менее 5—10% глюкозы, экстрагируемой из крови в условиях эугликемической гиперинсулинемии, трудно допустить, чтобы сниженное поглощение глюкозы печенью могло опреде­лять инсулинрезистентность у больных с уремией. Позднее DeFronzo и соавт. непосредственно оценивали этот пара­метр в условиях эугликемической гиперинсулинемии в сочета­нии с катетеризацией печеночных вен. Хотя у больных с уре­мией метаболизм глюкозы под влиянием инсулина был ниже, чем у здоровых людей (3,7±0,2 и 7,4±0,3 мг/(кг*мин); р<0,001), различия в поглощении глюкозы органами брюшной полости отсутствовали.

Периферический метаболизм глюкозы

Так как при уремии не нарушаются ни подавление печеноч­ной продукции глюкозы, ни стимуляция поглощения глюкозы органами брюшной полости (печенью) в условиях гиперинсули­немии, то основным местом проявления инсулинрезистентности должны быть периферические ткани. Для прямого изучения этого вопроса DeFronzo и соавт. применили методику поддержания эугликемической гиперинсулинемии в сочетании с катетеризацией бедренной вены, что позволяет количественно оценить обмен глюкозы в голени. В исходном состоя­нии поглощение глюкозы тканями голени у больных с уремией (3,2 ±0,1 мкмоль/кг в 1 мин) было несколько ниже, чем у здо­ровых людей (6,2±0,8 мкмоль/кг в 1 мин). После инфузии ин­сулина этот показатель увеличился у обследуемых обеих групп и у больных с уремией достиг плато на уровне 21 ±1 мкмоль/кг в 1 мин, что на 60% ниже, чем у здоровых лиц (52±8 мкмоль/кг в 1 мин; р<0,001). Степень ослабления погло­щения глюкозы тканями голени соответствовала степени сниже­ния ее метаболизма во всем организме.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что основная локализация проявления инсулинрезистентности при уремии от­мечается на периферии. Это согласуется с результатами более ранних исследований, в которых оценивался метаболизм глюко­зы в тканях предплечья у больных с хронической уремией. Mundon и соавт. получили аналогичные данные в опытах не крысах, у которых путем двусторонней нефрэктомии вызыва­ли острую уремию. Авторы нашли, что после внутривенного вве­дении глюкозы ее элиминация из крови значительно замедляет­ся, несмотря на более высокий, чем в контроле, уровень инсули­на, что свидетельствует о наличии инсулинрезистентности. По­чечная продукция глюкозы в базальных условиях, равно как и подавление инсулином продукции глюкозы изолированной перфузируемой печенью крыс с уремией, оставались нормальными.

В отличие от этого способность инсулина стимулировать погло­щение глюкозы изолированной перфузируемой задней конеч­ностью крысы при уремии резко снижалась.

Механизм инсулинрезистентности — рецепторный или пострецепторный уровень?

В отношении клеточных механизмов, определяющих инсулинрезистентность у больных с уремией, известно немногое. Приня­то считать, что действие инсулина на ткани-мишени, подобна эффектам других пептидных гормонов, начинается со связыва­ния со специфическими рецепторами клеточной поверхности. Гормонорецепторное взаимодействие обусловливает запуск не­достаточно выясненных мембранных и внутриклеточных процес­сов, которые и приводят к характерным биологическим реак­циям. Таким образом, чтобы установить причину инсулинрезистентности, необходимо оценить как состояние инсулиновых рецепторов (число и сродство), так и активность сопряженных пострецепторных процессов.

Сведения о рецепторном связывании инсулина у больных с уремией весьма ограничены. Было обнаружено снижение связы­вания инсулина с эритроцитами у больных с хронической уре­мией, не подвергавшихся диализу. Через 1 год после нача­ла применения гемодиализа связывание инсулина с эритроцита­ми оказывалось выше, чем в контроле. В отличие от этого связывание инсулина с адипоцитами, выделенными из жировой ткани крыс с уремией, было нормальным.

Так как прямая оценка пострецепторных процессов in vivo невозможна, то о связанных с уремией изменениях внутрикле­точного метаболизма глюкозы известно еще меньше. Однако пу­тем анализа различий кривых доза — реакция, отражающих связывание инсулина и его влияние, можно получить представ­ление об активности соответствующих процессов. Одновремен­ная оценка связывания инсулина и его влияния на метаболизм глюкозы в мышцах и жировой ткани показала, что биологиче­ская активность инсулина при увеличении его концентрации в физиологических пределах быстро возрастает и достигает плато при связывании лишь небольшого процента от общего числа имеющихся рецепторов (обычно 10—20%). Незанятые, так на­зываемые резервные рецепторы, по-видимому, идентичны тем, которые взаимодействуют с гормоном и могут вовлекаться в процесс связывания при достаточном повышении концентрации Инсулина. Таким образом, при низких концентрациях гормона фактором, лимитирующим скорость транспорта глюкозы, явля­ется количество занятых рецепторов. Однако когда их количест­во превысит 10—20% от общего числа, насыщаются и становят­ся скоростьограничивающими пострецепторные процессы. Дальнейшее повышение рецепторного связывания уже не ска­зывается на эффекте гормона. Согласно этой схеме, в тех ситуациях, когда нарушение эффекта инсулина целиком обусловли­вается изменениями его связывания, кривая доза — реакция, от­ражающая зависимость между концентрацией инсулина и ути­лизацией глюкозы, сдвигается вправо. Однако максимальная реакция на гормон не должна отличаться от нормы, поскольку при высоких концентрациях инсулина будут «задействованы» остальные 80—90% «резервных» рецепторов, что приведет к нормализации реакции. Если же нарушение происходит на пострецепторном уровне, то нормализация максимальной реакции не будет наблюдаться при любой концентрации гормона. Кро­ме того, в такой ситуации, как и при сниженном связывании инсулина, кривая доза — реакция окажется сдвинутой вправо.

Чтобы выяснить, чем определяется инсулинрезистентность при уремии — изменением связывания инсулина или пострецепторными нарушениями, Smith и DeFronzo анализировали зависимость метаболизма глюкозы в целом организме от кон­центрации инсулина в плазме у больных с хронической уремией. Связывание инсулина у больных (5,9±0,6%) не от­личалось от такового у здоровых лиц (6,2±0,2%). Кривые кон­курентного анализа свидетельствовали о том, что у обследуемых обеих групп полумаксимальное связывание инсулина происходит при одинаковых его концентрациях (2,4 нг/мл). При скетчардовском анализе на графиках профиля сродства были получены кривые одинаковой формы. Общее число инсу­линовых рецепторов на 1 клетку, равно как и сродство инсу­лина к своим рецепторам, были сходными у обследуемых обеих групп.

Полученные in vivo кривые доза — реакция, отражающие зависимость между инсулином in vivo (методика поддержания фиксированной эугликемии) и его концентрацией в плазме, позволяют убедиться, что у больных общее ко­личество глюкозы, поглощаемое всеми тканями организма, при любой концентрации инсулина оказывается примерно на 50% ниже, чем в контроле. Кривая доза — реакция у больных с уре­мией сдвинута вправо, и нормализация инсулинзависимого метаболизма глюкозы не наблюдается даже при фармакологиче­ских уровнях инсулина в плазме. Эти результаты свидетельст­вуют о пострецепторном дефекте в действии инсулина при уре­мии и согласуются с данными, полученными при изучении свя­зывания гормона с моноцитами, которые указывают на отсутст­вие снижения числа или средства инсулиновых рецепторов. Позднее Smith и DeFronzo (неопубликованные данные) изучали связывание инсулина в камбаловидной мышце крыс с хронической уремией. Инсулинзависимый метаболизм глюкозы (методика поддержания фиксированной эугликемии) был снижен на 25%. Поскольку связывание инсулина у крыс с уремией и контрольных животных было практически одинако­вым, можно было сделать вывод, что патогенетический меха­низм инсулинрезистентности локализуется на пострецепторном уровне. Эти данные согласуются с результатами исследований Maloff и Lockwood, которые обнаружили нормальное связыва­ние инсулина, но сниженный транспорт и нарушенный внутри­клеточный метаболизм глюкозы в адипоцитах крыс с хрониче­ской уремией.

Хотя факторы, определяющие инсулинрезистентность при уремии, точно не выяснены, в ряде исследований были получе­ны указания на роль накопления каких-то уремических токси­нов в нарушении метаболизма глюкозы. Так, при инкубации уремической сыворотки с тканями контрольных животных ути­лизация глюкозы и окислительное фосфорилирование в этих тканях тормозились. Поскольку показано, что диализ или диета с низким содержанием белка в значитель­ной степени снимает инсулинрезистентность, эти результаты позволяют считать, что нарушение инсулинзависимого метабо­лизма глюкозы определяется каким-то диализуемым токсином, образующимся при расстройстве белкового обмена.

Из продуктов распада белка на роль уремического токсина, обусловливающего нарушение глюкозотолерантности, выдвига­лись креатинин, гуанидинянтарная кислота и метилгуанидин, однако каждое из этих предположений доказано недостаточно. В ряде исследований делались попытки выяснить нарушенные при уремии биохимические механизмы действия инсулина, что послужило предметом недавнего обзора. Большинство ис­следователей считают, что при уремии, как об этом свидетель­ствуют наблюдения in vitro и in vivo, поглоще­ние глюкозы скелетными мышцами снижается. Парадоксальные данные были получены Garber, обнаружившим повышен­ное базальное и стимулируемое инсулином поглощение глюко­зы в m. epitrochlearis у крыс с хронической уремией, что трудно согласовать с результатами других исследований. Выявлено также сокращение прироста продукции лактата мышцами боль­ных с уремией в ответ на действие инсулина и при физической нагрузке, что указывает на ослабление активности гликолиза. Dzurik в опытах in vitro получил данные, подтверждающие такую возможность. Обнаружив в мышце, подвергавшейся действию уремической сыворотки, сниженное количество фруктозо-1,6-дифосфата и повышенный уровень его предшественников, автор постулировал ингибирование гликолитического фермента фосфофруктокиназы. Кроме того, некоторые исследователи по­казали, что уремическая сыворотка ингибирует лактатдегидрогеназу. Однако связь этих данных с общей проблемой нару­шения утилизации глюкозы при уремии требует дальнейшего изучения.

Причиной нарушения глюкозотолерантности при уремии счи­тали также повышение уровня глюкагона, гормона роста или ПТГ в плазме. Увеличенная концентрация глюкагона в плазме определяется снижением его почечного клиренса. При этом по­вышаются как уровень проглюкагона, так и содержание биоло­гически активного гормона с мол. массой 3500. При уремии не только уменьшается скорость метаболического клиренса глюкагона, но и возрастает чувствительность печени к нему. У больных с уремией повышение концентрации глюкозы в плаз­ме при постоянной инфузии глюкагона (3 нг/кг в 1 мин) оказы­валось в 3—4 раза большим, чем у здоровых лиц, а диализ при­водил к нормализации гликемической реакции на глюкагон. Маловероятно, однако, чтобы указанные нарушения в ме­таболизме глюкагона могли объяснить изменение глюкозотоле­рантности при уремии, поскольку базальная печеночная продук­ция глюкозы при этом состоянии не возрастает, сохраняя нормальную чувствительность к ингибиторному действию инсулина. Тем не менее повышенная гликемическая реакция печени на глюкагон может иметь определенное значение при белковом пи­тании, когда прирост концентрации инсулина в плазме оказы­вается меньшим, в силу чего будет преобладать стимулирующее влияние глюкагона на печеночную продукцию глюкозы.

Для уремии характерны повышение уровня гормона роста в плазме натощак, неполное подавление его секреции, а также парадоксальные приросты его содержания. Известно, что избыточная секреция гормона роста приводит к нарушению глюкозотолерантности и развитию инсулинрезистентности. Одна­ко DeFronzo и соавт. показали, что лечебное применение гемодиализа не изменяет ни концентрации гормона роста в плаз­ме натощак, ни его нарушенной реакции на инфузию глюкозы с инсулином (эугликемическая гиперинсулинемия), хотя инсу­линзависимый метаболизм глюкозы после диализа заметно улучшается. Поэтому маловероятно, что нарушения метаболиз­ма гормона роста могли бы объяснить инсулинрезистентность при уремии.

Хотя в патогенезе нарушения глюкозотолерантности при уре­мии предполагалась и роль повышенного уровня ПТГ в крови, в настоящее время эта точка зрения экспериментально не дока­зана. Что касается кортизола, то его уровень в плазме натощак, равно как и после введения глюкозы у больных с уремией, не отличается от такового у здоровых людей. Это позволяет исклю­чить возможное нарушение метаболизма кортизола в качестве причины снижения глюкозотолерантности при уремии. Уровень норадреналина в плазме у больных с уремией повышен, но зна­чение этого обстоятельства в патогенезе инсулинрезистентности остается неясным.

Гипогликемия и уремия

У больных с хронической почечной недостаточностью при наличии или отсутствии диабета довольно часто отмечают спон­танную гипогликемию, но патогенетический механизм снижения концентрации глюкозы в крови остается невыясненным. Извест­но, что с прогрессированием почечной недостаточности (при СКФ менее 15—20 мл/мин) скорость метаболического клиренса инсулина уменьшается. Поэтому предполагают, что гипоглике­мия является следствием гиперинсулинемии. Однако в периоды гипогликемии лишь в редких случаях определяли уровень инсу­лина в плазме, а у некоторых больных наблюдался кетоз, что говорит скорее о дефиците, чем об избытке инсулина. Эти на­блюдения позволяют считать, что причиной гипогликемии мо­жет быть сниженная печеночная продукция глюкозы. Действи­тельно, у больных с уремией и спонтанной гипогликемией обнаруживалось уменьшение печеночной продукции глюкозы, обусловленное почти полным исчезновением аланина, являю­щегося субстратом глюконеогенеза. Частота, с которой сокращение кругооборота аланина определяет спонтанную гипо­гликемию, неизвестна, поскольку у большинства больных с уре­мией обнаруживают ускоренный кругооборот аланина и нор­мальную его концентрацию в плазме. Гипогликемию часто наб­людали и у больных с инсулинзависимым диабетом при разви­тии у них почечной недостаточности. В этих случаях гипогликемия обусловливается, по всей вероятности, замедле­нием деградации вводимого инсулина в пораженных почках. Возникающая гиперинсулинемия приводит к ускорению перифе­рического метаболизма глюкозы и одновременно тормозит печеночную продукцию глюкозы.

Клиническое значение нарушения глюкозотолерантности при уремии: связь с липидным и белковым обменом

Осложнением уремии является ускорение атерогенеза. Сама по себе гипергликемия может приводить к появлению в крови необычных белков, таких как гликозилированный гемоглобин, и непосредственно модифицировать структурные белки базальной мембраны капилляров в ткани мышц и почек. Таким образом, частые атеросклеротические осложнения у больных с уремией могут определяться гипергликемией как таковой.

Кроме того, инсулинрезистентность посредством двух неза­висимых механизмов может обусловливать гипертриглицеридемию. Во-первых, известно, что гиперинсулинемия увеличивает синтез триглицеридов в печени. Во-вторых, инсулин является одним из основных регуляторов активности липопро­теиновой липазы — фермента, определяющего элиминацию три­глицеридов из крови. Если инсулинрезистентность распростра­няется и на активность липопротеиновой липазы, то именно за­медление элиминации триглицеридов из крови может лежать в основе гипертриглицеридемии, наблюдающейся у большинства больных с хронической почечной недостаточностью. Действительно, с помощью 3Н-глицерина Sanfelippo и соавт., а также Cattran и соавт. показали, что синтез тригли­церидов при хронической почечной недостаточности остается нормальным, а причиной гипертриглицеридемии служит сниже­ние скорости элиминации триглицеридов из плазмы. Эти данные согласуются с результатами множества исследований, в которых было установлено уменьшение постгепариновой липолитической активности, являющейся мерой активности липопротеиновой ли­пазы. Было показано также, что уремическая сыворотка ослаб­ляет активность липопротеиновой липазы в жировой ткани крыс.

Другим существенным нерешенным вопросом остается влия­ние инсулинрезистентности на белковый обмен. Важную роль в регуляции синтеза белка в мышцах играют ами­нокислоты с разветвленной цепью (АКСРЦ); в то же время из­вестно, что инсулин способствует поглощению мышцами этих аминокислот. Таким образом, если инсулинрезистентность распространяется и на транспорт аминокислот, может развиться состояние внутриклеточного их дефицита, что должно было бы обусловливать мышечное истощение, столь часто встречаю­щееся у больных с уремией. Содержание в плазме всех трех аминокислот с разветвленной цепью — валина, лейцина и изо­лейцина — у таких больных всегда снижено; что же каса­ется их внутриклеточного уровня, то обнаруживается только снижение концентрации валина, но не лейцина или изолейцина. Для изучения влияния гиперинсулинемии на метаболизм АКСРЦ у 12 больных с хронической уремией были проведены исследования в условиях фиксированной эугликемии при повы­шении уровня инсулина в плазме примерно на 100 мкЕД/мл. Хотя инсулинзависимое поглощение глюкозы оказалось умень­шенным приблизительно на 50%, скорость снижения концентра­ции АКСРЦ в плазме сохранялась нормальной. Возможно, что низкий уровень АКСРЦ в крови, наблюдаемый у больных уремией натощак, отражает повышенную в данное вре­мя концентрацию инсулина, который тормозит выход АКСРЦ из мышц и (или) стимулирует их поступление в эту ткань. Такое предположение согласуется с недавними наблюдениями Bergstrom и соавт., обнаруживших нормальную внутри­клеточную концентрацию лейцина и изолейцина в мышечной ткани больных с хронической уремией, а также с данными Garber, который нашел, что инсулин угнетает выход аланина и глутамина из m. epitrochlearis у крыс с уремией в 3 раза силь­нее, чем в контроле. Следует отметить, что даже при нормаль­ном влиянии инсулина на поглощение АКСРЦ мышцами боль­ных с уремией может иметь место внутриклеточный дефект, в силу чего эти аминокислоты не включаются в белок. Взаимо­связь между инсулином и аминокислотным обменом при уремии является проблемой, требующей гораздо более интенсивных ис­следований.

 

ГЛЮКАГОН

Глюкагон и почечная экскреция электролитов

Staub и соавт. в опытах на собаках первыми показали, что инфузия глюкагона усиливает экскрецию натрия с мочой. Этот эффект наблюдается не только у собак, но и у крыс, и, у человека. После внутривенного введения глюкагона было заре­гистрировано также повышение экскреции кальция и фосфата с мочой. Одновременно с этими сдвигами Pullman и соавт. отметили, что инфузия глюкагона непосредственно в одну из почечных артерий сопровождается односторонним увеличением натрийуреза, что позволило сделать вывод о прямом влиянии глюкагона на почечные канальцы. Однако во всех упомянутых исследованиях применялись фармакологические дозы глюкаго­на, которые наверняка должны были резко повышать почечный плазмоток и СКФ.

Levy и Starr изучали натрийурический эффект глюка­гона у собак, сочетая определение клиренса с микропункцией проксимальных канальцев. При этом опять-таки применялись фармакологические дозы глюкагона. Почечный плазмоток и СКФ увеличивались соответственно на 20 и 29%, что сопровож­далось 3—4-кратным повышением почечной экскреции натрия. Предотвращение увеличения почечного плазмотока и СКФ пу­тем сужения аорты снижало и натрийурический эффект глюка­гона. Авторы нашли также, что глюкагон не изменял отношения концентраций инулина в жидкости проксимальных канальцев и в плазме. Результаты опытов с микропункцией канальцев и сужением аорты свидетельствуют о том, что вызываемый глюкагоном натрийурез возникает вторично по отношению к изме­нениям почечной гемодинамики. Этот вывод подтверждается данными, полученными на изолированных эпителиальных мемб­ранах амфибий, где глюкагон не влиял на транспорт натрия. Больше того, при введении здоровому человеку глюкагона в количествах, обусловливающих физиологическую гиперглюкагонемию, не наблюдалось никаких изменений в почечной экскреции электролитов.

Хотя приведенные данные позволяют утверждать, что повы­шение уровня глюкагона в плазме в физиологических пределах практически не влияет на почечную динамику электролитов, однако недавние наблюдения Baihly и соавт. показывают, что в некоторых условиях глюкагон все же может играть определенную физиологическую роль в этом отношении. Приме­нив микроаналитические методы для изучения состояния отдель­ных канальцев, авторы обнаружили высокую аденилатциклазную активность в дистальных отделах нефрона (дистальные и собирательные канальцы). Эта аденилатциклаза оказалась весьма чувствительной к глюкагону, почти так же как аденилат­циклаза гепатоцитов. В чем могла бы заключаться физиологи­ческая функция этого активируемого глюкагоном фермента? Kolanowski и соавт., а также Saudek и соавт. показа­ли, что как физиологическое, так и фармакологическое повыше­ние концентрации глюкагона в плазме на фоне голодания уве­личивает свойственный этому состоянию натрийурез. В отличие от этого фармакологические дозы глюкагона, вводимые после возобновления питания, не влияли на экскрецию натрия. Не исключено, таким образом, что голодание сенсибилизирует почечные канальцы к натрийурическому эффекту глюкагона.

Метаболизм глюкагона в почках

Подобно инсулину, глюкагон представляет собой белок с небольшой молекулярной массой (около 3500 дальтон), кото­рый свободно фильтруется в почечных клубочках, а также реабсорбируется и метаболизируется в клетках проксимальных ка­нальцев. Значительную роль играет поглощение глюкаго­на и через перитубулярные мембраны с последующим его раз­рушением. Фракционная экстракция глюкагона почками у собак и крыс составляет 40—50%, и на долю почечного кли­ренса приходится приблизительно 50% разрушаемого в организ­ме гормона. Роль печени в деградации глюкагона оказыва­ется менее значительной, чем в отношении инсулина. У боль­ных с хронической почечной недостаточностью и у жи­вотных с экспериментальной уремией почечный клиренс глюкагона нарушается и развивается гиперглюкагонемия. Сле­дует отметить, что у крыс, у которых мочеточники выводили в брюшную полость, но функционирующая масса почечной ткани оставалась нормальной, гиперглюкагонемия не развивалась, хо­тя содержание азота мочевины в крови возрастало в той же степени, что и после нефрэктомии. Эти результаты свиде­тельствуют о том, что замедление деградации глюкагона обус­ловливается не уремией как таковой. Ключевая роль почек в метаболизме глюкагона подтверждается недавними наблюдениями Duckworth, который обнаружил очень быстрое его разрушение мембранной фракцией почечной ткани. При гель-фильтрации плазмы людей и крыс с уремией обнару­живаются три пика. Первый — элюируется в пустом объеме и не имеет физиологического значения. Второй — представляет со­бой проглюкагон с мол. массой 9000, и именно на его долю при­ходится основной прирост концентрации глюкагона в плазме (534 пг/мл против 113 пг/мл в контроле). Третий пик, который при уремии возрастает в 3 раза, является биологически актив­ным глюкагоном с мол. массой 3500.

Глюкагон и метаболизм глюкозы при уремии

Хотя основная часть прироста уровня глюкагона в крови при уремии приходится на долю проглюкагона, содержание био­логически активного компонента с мол. массой 3500 также увеличивается в 3 раза. Sherwin и соавт. показали, что это полностью определяется снижением скорости метаболического клиренса гормона; секреция глюкагона остается нормальной. После приема глюкозы наблюдается нормальное снижение уров­ня биологически активного компонента глюкагона. Какую же роль мог бы играть повышенный уровень глюкагона в нару­шении глюкозотолерантности, наблюдающемся у больных с уре­мией? Основной биологический эффект глюкагена — стимуляция печеночной продукции глюкозы. Поскольку базальная печеноч­ная продукция глюкозы при уремии не возрастает и обнаруживает нормальное снижение в ответ на гиперинсулинемию, Маловероятно, что гиперглюкагонемия играет существенную роль в нарушении глюкозотолерантности в условиях повышения уровня инсулина в плазме.

SherWin и соавт. однако, показали, что реакция глюкозы плазмы на глюкагон при уремии значительно усиливается, свидетельствуя о повышении чувствительности пече­ни к этому гормону. Таким образом, в условиях белкового пи­тания, когда реакция глюкагона плазмы высока, а реакция ин­сулина плазмы относительно слаба, может происходить чрезмер­ная стимуляция печеночной продукции глюкозы, обусловливаю­щая нарушение глюкозотолерантности. Повышенный уровень глюкагона может также играть роль в ускорении глюконеогенеза из аланина. Это в свою очередь могло бы вызывать уско­рение потока белкового азота из периферических тканей в пе­чень и приводить к отрицательному азотистому балансу. Подробное выяснение таких потенциально важных метаболических перестроек требует дальнейших исследований.

 

ТИРЕОИДНЫЕ ГОРМОНЫ

Почечный метаболизм тиреоидных гормонов и веществ, регулирующих функцию щитовидной железы

Йодтиронины

Кровь здорового человека содержит измеримые количества нескольких йодтиронинов, включая тироксин (Т4),3,5,3′-трийодтиронин (Т3), 3,3’5′-трийодтиронин (рТ3), 3,3′-дийодтиронин (3,3′-Т2), 3′,5′-дийодтиронин (3′, 5′-Т2) и, возможно, 3′-монойод-тиронин (3′-T1). Кроме того, в крови обнаруживаются значи­тельные количества и двух аналогов йодтиронинов: тетрайодтироуксусной и трийодтироуксусной кислот. Ввиду трудности определения их концентрации в биологических жидкостях до последнего времени продукция, элиминация и метаболическая активность большинства этих веществ оставались неизученными. Однако с появлением более чувствительных и специфичных радиоиммунологических методов и с получением меченых гормо­нов с высокими удельной активностью и чистотой отмечается значительный прогресс в понимании метаболизма и функции тиреоидных гормонов. Появилась возможность сделать ряд за­ключений относительно специфической роли почек в метаболиз­ме йодтиронинов. Современные представления в этой области суммированы ниже.

Чтобы оценить значение экспериментальных данных, касаю­щихся роли почек в определении тиреоидного статуса, важно представлять себе основные особенности общей динамики йод­тиронинов в организме человека. Из обнаруживаемых в крови йодтиронинов и их аналогов измеримой калоригенной активностью обладают только Т4, Т3, тетрайод- и трийодтироуксусная кислоты, причем только Т4 и Т3 присутствуют в достаточных концентрациях, чтобы играть физиологическую роль в этом от­ношении. Единственным источником Т4 в организме чело­века является щитовидная железа. Основные пути расходования Т4 можно подразделить на следующие 4 группы: 1) примерно 1/3 подвергается монодейодированию в перифериче­ских тканях, образуя Т3 — тиреоидный гормон, обладающий наибольшей активностью; 2) около 1/2 монодейодируется периферическими тканями с образованием рТ3, который не обладает калоригенной активностью; 3) большая доля оставшейся 1/6 экскретируется с желчью и мочой в виде конъюгатов с серной и глюкуроновой кислотами; 4) небольшая часть (менее 5%) превращается в тетрайодтироуксусную кислоту путем окисли­тельных изменений боковой цепи (дезаминирование и декарбоксилирование).

Если Т4 целиком продуцируется щитовидной железой, то примерно 90% Т3 и рТ3 образуются в результате перифериче­ского монодейодирования Т4. Таким образом, Т4 можно рассматривать как гормон-предшественник (или прогор­мон) по отношению к трийодтиронинам. Трийодтиронины в свою очередь последовательно монодейодируются до тиронина, не содержащего ни одного атома йода. Кроме того, промежу­точные продукты теоретически могут служить субстратами тех же минорных путей метаболизма, которые существуют в отно­шении Т4, т. е. подвергаться окислению боковой цепи и конъюгированию.

Таким образом, беглый очерк метаболизма йодтиронинов свидетельствует о том, что элиминация Т4, равно как продукция и элиминация всех остальных йодтиронинов, определяется в ос­новном периферическими тканями.

Сравнительная роль различных периферических тканей, осо­бенно печени, почек, мышц и жира, в осуществлении всех этих процессов является областью интенсивных исследований. Имею­щиеся данные указывают на то, что печень и почки обладают в пересчете на массу большей активностью превращения Т4 в Т3, чем любая другая внетиреоидная ткань. Монодейодирование Т4 с превращением его в Т3 было обнаружено в различных препаратах почечной ткани млекопитающих разных видов, вклю­чая изолированные почечные канальцы. В почках было обнару­жено и превращение Т4 в рТ3.

Хотя фактор, определяющий монодейодирование Т4 в поч­ках, и не выделен в чистом виде, многие данные, полученные на почечной (и печеночной) ткани, указывают на его ферментную природу. Эту точку зрения подтверждают наблюдения о зависимости реакции дейодирования от времени и температуры, равно как и о ее насыщаемости, оптимуме pH и изменчивости в зависимости от концентрации белка и субстрата. Дейодирование наружного (фенольного) и внутреннего (тирозинового) колец Т4 в почке могло бы осуществляться различ­ными ферментами или ферментными системами, хотя сущест­вуют данные об участии только одного фермента. Он присутствует, вероятно, в клетках различного типа, но особенно в большом количестве — в канальцах коркового вещества. Попытки определить субклеточную локализацию этого фермен­та производились в основном на ткани печени. Дейодиназа на­ружного кольца была обнаружена в сочетании с маркерами плазматических мембран и микросомной фракции. Аналогичные данные получены на почечной ткани. Частичная очистка этой активности из почки крысы свидетельствует, однако, о том, что она присуща растворимой и, вероятно, мультиферментной системе. Характеристика дейодиназы внутреннего кольца осложняется быстрым дополнительным дейодированием наруж­ного кольца. Хотя данных о функционировании этого фер­мента в почке довольно мало, эксперименты на печеночных гомогенатах указывают на то, что он является микросомным фер­ментом со свойствами, весьма близкими к таковым дейодиназы наружного кольца. По-видимому, все другие йодтиронины (три-, ди- и монойодтиронины), присутствующие в биологиче­ских жидкостях человека, распадаются под влиянием тех же дейодиназ наружного и внутреннего колец, что и Т4. На точечных гомогенатах было прямо показано существование таких путей распада Т3 и рТ3.

Приведенные выше данные согласуются с представлением о почках как о важном регуляторе метаболизма тиреоидных гормонов у человека. Однако они ничего не говорят об относи­тельной роли почек (по сравнению с другими внетиреоидными тканями) в общей деградации Т43 и рТ3. Для более прямого ответа на этот вопрос были применены два других подхода. Во-первых, у здоровых людей проводились балансовые исследова­ния с определением артериовенозных различий (АВР) в концентрации основных йодтиронинов. При умножении АВР на леличину почечного кровотока можно получить данные о почеч­ной продукции (или экстракции) гормонов. Для Т4, Т3 и рТ3 установить АВР в почке не удалось, что свидетельствует о не­значительности вклада почек в метаболизм этих соединений. В отличие от них можно легко наблюдать экстракцию 3,3′-Т2 и 3′,5′-Т2 почками, составляющую в среднем 1,2 и 2,2 мкг/сут соответственно. Это покрывает 10 и 25% суточной продукции указанных метаболитов. Нельзя, однако, безо­говорочно трактовать приведенные данные как свидетельство незначительной роли почек в метаболизме Т4, Т3 и рТ3. Из-за высоких величин почечного плазмотока определение небольших, но важных величин АВР может быть затруднено. Кроме того, балансовые исследования позволяют регистрировать только ре­зультирующие различия. Иными словами, по крайней мере для Т3 и рТ3 в почках вполне могли бы одновременно существовать я продукция, и поглощение, протекающие с существенными, но близкими скоростями.

Роль почек в метаболизме тиреоидных гормонов оценивали также по экскреции тиронинов с мочой. При одновременном определении их концентрации в плазме можно рассчитать по­чечный клиренс. Первые сообщения об экскреции йодтиронинов с мочой появились почти одновременно из двух английских лабораторий в 1972 г. Суточная экскреция Т4 составляла 8 мкг, хотя большинство других исследователей находило суще­ственно меньшие величины — примерно 2 мкг/сут, или 2% от общего количества Т4, продуцируемого щитовидной железой. Такой высокий показатель включает, вероятно, и экскрецию какого-то количества конъюгированного Т4, высвобождающегося по ходу экстракции. Большинство авторов счи­тают, что суточная экскреция неконъюгированного Т3 не дости­гает 1 мгк, хотя в некоторых работах были получены и большие величины. Это могло бы определять элимина­цию приблизительно 3% Т3, образующегося за сутки в организ­ме. О почечной экскреции других тиронинов имеется гораздо меньше сведений. Для рТ3 сообщалась величина, равная прибли­зительно 0,08 мкг/сут; для 3,3′-Т2—0,35 мкг/сут, для 3′, 5′-Тг2—менее 0,01 мкг/сут и для тиронина (Т0) — 4,2 мкг/сут. Если эти значения в будущем не будут пересмотрены (что вполне вероятно), то на их основании можно сделать важный для физиологии вывод: переведя указанные величины в их молярные эквиваленты и приняв за общую су­точную продукцию йодтиронинов щитовидной железой пример­но 120 нмоль (Т4 и Т3 вместе), можно рассчитать, что общая экскреция неконъюгированных тиронинов, включая йодтиронины, покрывает всего лишь около 15% их продукции.

В плазме йодтиронины присутствуют в основном в виде свя­занной с белками фракции, и очень незначительное их количе­ство находится в свободном (или несвязанном) виде. Если исхо­дить из того, что только несвязанные йодтиронины проникают через капиллярный барьер почечных клубочков и что концент­рации йодтиронинов в плазме и клубочковом ультрафильтрате одинаковы, то по результатам определения клиренса можно су­дить о механизме (механизмах) их динамики в почечных ка­нальцах. Расчет клиренса требует независимых определений скорости почечной экскреции гормона и концентрации свобод­ного гормона в плазме. Концентрацию свободного гормона опре­деляют по произведению общего уровня гормона и величины свободной его фракции. Почечный клиренс Т4 рассчитывали в нескольких лабораториях, и полученные результаты обнаружи­вают хорошее совпадение, составляя для здоровых людей 26—30 мл/мин. Для рТ3 получена величина 26 мл/мин, совпадающая с клиренсом Т4. Клиренс Т3 оказывается гораздо более высоким, варьируя от 70 примерно до 150 мл/мин. Таким образом, показатели клиренса Т4 и рТ3 составляют около 7з клиренса эндогенного креатинина, что сви­детельствует об их канальцевой реабсорбции. В отличие от это­го клиренс Т3 превышает клиренс креатинина на 50—100%, что свидетельствует о его секреции в канальцах. Несмот­ря на несомненный интерес, который представляют приведен­ные данные, к ним следует относиться с определенной осторож­ностью, учитывая множество допущений и возможные ошибки при измерениях, необходимых для соответствующих расчетов. Эксперименты на изолированной перфузируемой почке позво­ляют ближе и непосредственнее изучить этот вопрос. Недавние исследования, в которых осуществляли безбелковую перфузию изолированной почки крысы, обнаружили весьма высокую реабсорбцию Т3 и Т4 (около 90%) даже при сверхфизиологических концентрациях гормонов. Эти показатели канальцевой реабсорбции тиреоидных гормонов значительно превышают те, которые получены при определении клиренса у человека in vivo. Объясняется ли это несовпадение особенностями исследований или оно отражает видовые различия, в настоящее время не из­вестно, как и то, в какой степени реабсорбированный гормон разрушается и в какой он поступает интактным в венозную кровь почек. Для решения этого вопроса могут потребоваться более прямые экспериментальные подходы, такие как микро­пункция.

 Неорганический йод

Почечный метаболизм неорганического йода (I) изучался у представителей различных видов млекопитающих с помощью 131I Данные, полученные для человека и собаки, обнаруживают хорошее совпадение и могут быть суммированы следующим об­разом: йодид свободно фильтруется в клубочках и примерно на 70% пассивно реабсорбируется в канальцах. Об этом свидетельствует ряд наблюдений. Во-первых, зависимость экс­креции I от его фильтрации доказывается существованием ли­нейной связи между СКФ и клиренсом I. Во-вторых, ни в каких экспериментальных условиях, включая хроническую нагрузку йодидом и снижение СКФ, не удалось обнаружить секрецию I. В-третьих, клиренс I изменяется обратно пропорционально концентрационному градиенту моча/плазма для креатинина, что отвечает представлению, согласно которо­му прогрессирующая реабсорбция воды по ходу нефрона увели­чивает пассивную обратную диффузию I за счет повышения его концентрации в просвете канальца, Наконец, эксперимен­тальные сдвиги в экскреции растворенных веществ, вызывае­мые осмотическими, ртутными и теофиллиновьши диуретиками, равно как и внутривенными инфузиями различных ионов, влия­ют на клиренс I только в той степени, в которой они изменяют рёабсорбцию воды. Больше того, поскольку водный диурез сам по себе практически не влияет на экскрецию I, можно полагать, что пассивная реабсорбция I локализуется в основном в проксимальных канальцах.

Тиреотропный гормон

Результаты многих экспериментов на животных указывают на почки как основной орган элиминации тиреотропного гормона (ТТГ) из крови. В более ранних исследованиях, в которых часто применяли большие дозы гетерологичного ТТГ, обнару­живалось его присутствие в почечной ткани, а также уве­личение периода его полужизни в плазме после остановки кро­вообращения в почках. Более поздние исследования с применением физиологических доз гомологичного 125I-ТТГ у крыс подтвердили эти данные, так как значительные количества вво­димой метки обнаруживались только в почках и щитовидной железе, но не в жировой, мышечной или печеночной ткани. Больше того, авторадиография почечных срезов указывает на накопление основного количества гормона в клетках прокси­мальных почечных канальцев. Результаты исследований, проведенных на собаках in vivo, в целом совпадают с этими данными. При определении различий в артериальной и веноз­ной крови по уровню 125I-ТТГ в разных органах (мышца голени, органы брюшной полости, почка, щитовидная железа) выявле­но, что только почка экстрагирует значительные количества ТТГ. Рассчитанный почечный клиренс ТТГ соответствует одно­временно полученным данным о его метаболическом клиренсе. Это свидетельствует о том, что у собак почки могут быть един­ственным местом элиминации ТТГ из крови.

Наблюдения на человеке немногочисленны, но имеющиеся данные все же говорят о весьма важной роли почек в элимина­ции ТТГ. В 30-е годы было показано, что в моче у здоровых лиц присутствует вещество, проявляющее при биологическом опре­делении активность, свойственную ТТГ. Позднее в моче здоро­вых лиц были обнаружены иммунореактивный ТТГ и продукты его распада. Кроме того, была обнаружена положительная кор­реляция между метаболическим клиренсом ТТГ и клиренсом эндогенного креатинина. Наконец, установлено, что у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью скорость метаболического клиренса ТТГ уменьшается. Таким образом, у человека почки наверняка принимают участие в элиминации ТТГ из крови, но их количественную роль в этом отношении, равно как и внутрипочечную локализацию, а также механизмы соответствующего процесса еще предстоит выяснить.

Тиреотропин-рилизинг-гормон

Опубликованные данные, касающиеся роли почек в метабо­лизме тиреотропин-рилизинг-гормона (ТРГ), противоречивы. Исследования, в которых фармакологические дозы экзогенного ТРГ одномоментно вводились внутривенно, показали, что в те­чение 3 ч с мочой экскретируется от 4 до 10% введенного коли­чества (судя по результатам радиоиммунологических опреде­лений). Подобно этому, многие исследователи с помощью биологических и иммунологических методов обнаружили значи­тельные количества эндогенного ТРГ в моче здоровых людей. Однако недавно эти последние данные были поставлены под сомнение: иммунореактивный ТРГ мочи при хроматографии от­личается от синтетического ТРГ. Кроме того, в отличие от по­следнего он оказывается устойчивым к инактивирующему дей­ствию плазмы; характер связывания ТРГ мочи и синтетическо­го ТРГ с различными антисыворотками существенно различа­ется. Наконец, ТРГ-подобное вещество мочи инактивируется уреазой. Все это свидетельствует о неспецифическом взаимодей­ствии мочевины с антителами к ТРГ. Решение данного вопроса зависит от разработки более специфических и чувстви­тельных методик определения ТРГ, чем существующих в на­стоящее время. В этом отношении представляет интерес недав­но обнаруженный в моче у здоровых лиц возможный метаболит ТРГ — дезамидо-ТРГ.

Тиреоидный статус и хроническое поражение почек

У некоторых больных с выраженной почечной недостаточ­ностью развиваются симптомы, характерные для гипотиреоза (зябкость, сухость кожи, сонливость, повышенная утомляемость, мышечная слабость) или, реже, для гипертиреоза. Обычные лабораторные показатели (креатинфосфокиназа сыворотки, уро­вень холестерина и кальция в ней, гематокрит) также могут ука­зывать на нарушение функционального состояния щитовидной железы. Врач, который, столкнувшись с этими данными, попы­тается поставить диагноз с помощью проводимых in vitro тестов на тиреоидную функцию, столь часто рискует обнаружить показатели, характерные для гипотиреоза (в некоторых исследо­ваниях почти в 100% случаев), что это даст мало шансов на по­лучение дифференциально-диагностических указаний.

Ниже будут проанализированы возможные механизмы развития «уремического гипотиреоза». Больные с уремией, получающие консервативное лечение или находящиеся на хроническом диа­лизе, если это специально не оговорено, будут рассматриваться вместе, так как имеющиеся у них клинические и биохимические изменения весьма сходны. Больные же с нефротическим синдро­мом независимо от наличия снижения СКФ будут рассмотрены отдельно. Дополнительные подробности можно найти в специ­альных обзорах.

Клинические признаки

На основании анализа и обычного обследования подавляю­щее большинство больных с уремией можно считать эутиреоидными. При пальпации шеи и (или) сканировании щитовидной железы зоб, как правило, обнаруживается редко. Однако ряд сообщений содержит важные исключения из этого правила: частота зоба среди находящихся на диализе вольных колебалась от 20 до 58%. Иногда отмечался и экзо­фтальм. У больных с уремией обычно отсутствуют признаки специфических метаболических изменений, характерных для нарушений функции щитовидной железы. Замедление ахиллова рефлекса, описанное в одной из работ, можно было объяс­нить наличием периферической нейропатии, а в другой — оно плохо коррелировало с биохимическими показателями тиреоидной функции. В особенно широком исследовании, прове­денном Spector и соавт., был обнаружен нормальный ме­таболический статус у находящихся на диализе больных, судя по величине основного обмена, скорости нарастания пульсовой волны, времени полурасслабления икроножной мышцы при вы­зывании ахиллова рефлекса и клиническим показателям. Таким образом, большинство исследований свидетельствует о том, что {если судить только по клиническим данным) частота гипоти­реоза среди больных с уремией не повышена. С другой стороны, в некоторых центрах гемодиализа находили повышенную часто­ту увеличения размеров щитовидной железы, а специальные исследования тиреоидной функции обычно указывают на нали­чие у соответствующих больных гипотиреоза.

Тесты на функцию щитовидной железы

Наиболее часто нарушение тиреоидной функции у больных с уремией отражает низкий уровень общего Т3 в сыворотке. В репрезентативных выборках частота этого призна­ка составляет приблизительно 40—50%. Нормальные уровни общего Т3 в сыворотке крови обнаружены лишь в немногих груп­пах больных с уремией, получавших консервативную терапию или находившихся на диализе. Уровень свободного Т3 в сыворотке при хронической почечной недостаточности также оказывался сниженным, причем примерно у такого же числа больных, что и уровень общего Т3. Вторым по частоте показателем нарушений тиреоидной функции при уремии явля­ется снижение концентрации общего Т4 в сыворотке, что наблю­дается примерно у 30% больных. Однако в отличие от Т3 нор­мальный уровень общего Т4; отмечается довольно часто. Больше того, уровень свободного Т4 обычно остается нор­мальным или изменяется лишь незначительно, хотя в отдельных наблюдениях находили его существенное снижение. Концентра­ция общего рТ3 в сыворотке больных с хронической почечной недостаточностью, по-видимому, не изменяется, хотя и здесь отмечались низкие показатели. С другой стороны, уровень сво­бодного рТ3 может быть повышенным.

Некоторые авторы в крови больных с уремией определяли уровень белков, связывающих тиреоидные гормоны, особенно альбумина и тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ). Концент­рация альбумина в сыворотке крови хорошо питающихся боль­ных, находящихся на диализе, обычно нормальна или несколько снижена. Низкий его уровень встречается, вероятно, у больных с тяжелой уремией, получающих консервативное лечение диез той, содержащей мало белка, или у тех, у кого наблюдается выраженная протеинурия. Однако даже при этом уровень аль­бумина в сыворотке плохо коррелирует с результатами функ­циональных тиреоидных тестов. Аналогичные заключения мож­но сделать и в отношении уровня ТСГ при уремии. Большинство авторов отмечают нормальные или незначительно сниженные уровни ТСГ у больных уремией, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, а также у больных, не подвергаю­щихся диализу. Результаты определений, по-видимому, не за­висят от используемых методов, так как и радиоммунологический, и сатурационный анализ обнаруживают нормальные по­казатели.

В отличие от определений ТСГ, свидетельствующих, как пра­вило, о его нормальном уровне, косвенные оценки связывающей способности сыворотки в отношении Т4 весьма противоречивы. Например, величины поглощения Т3 смолой, характеризующие количество не занятых тироксином связывающих мест в плаз­ме, при уремии часто оказываются повышенными или нормаль­ными, причем результаты этих определений, по-видимому, не зависят от характера лечения (консервативное или гемодиализ). Расхождение данных, получаемых при прямом определении ТСГ и косвенной оценке тироксинсвязывающей способности сы­воротки (поглощение Т3 смолой), при уремии относили на счет присутствия в сыворотке неизвестных факторов, вытесняющих Т4 из связи с ТСГ. Однако большинство авторов, определявших ТСГ и поглощение Т3 смолой у одних и тех же больных, обнару­живали тесное количественное совпадение обоих показателей.

Индекс свободного Т4 (ИСТ) служит косвенным показате­лем концентрации в плазме. Он представляет собой произведе­ние общего уровня Т4 в сыворотке и показателя поглощения Т3 смолой. Так как у больных уремией общий уровень Т4 обычно нормален или снижен, а поглощение Т3 смолой нормально или повышено, следует ожидать, что оба сдвига будут компенсиро­вать друг друга и ИСТ не изменится. Однако в большинстве исследований отмечалось уменьшение ИСТ вследст­вие большего снижения общего уровня Т4 по сравнению с уве­личением поглощения Т3 смолой. Только в отдельных работах был обнаружен нормальный ИСТ. Не известно, сохраняет Ли ИСТ при уремии свое значение в качестве показателя уровня свободного Т4 в крови; по этому поводу существуют теоретиче­ские сомнения. Большинство авторов, одновременно определяв­ших ИСТ и концентрацию свободного Т4, находили соответствие средних величин обоих показателей. Поскольку были представ­лены только средние, а не индивидуальные их величины, более определенные суждения по этому вопросу сделать трудно.

Кинетика тиреоидных гормонов в сыворотке больных с уре­мией привлекала недостаточно внимания. Исключением явля­ется широкое исследование Lim и соавт., охватывающее 2 группы больных, получавших консервативное лечение и на­ходившихся на гемодиализе. Авторы отметили нормальные по­казатели скорости кругооборота, объема распределения и ме­таболического клиренса Т4 у больных обеих групп. С другой стороны, суточная продукция Т3 была существенно снижена, по всей вероятности, из-за нарушения периферической конверсии Т4 в Т3. Исходя из этих данных, можно заключить, что основной причиной снижения уровня Т3, наблюдаемого у значительного числа больных с уремией, является торможение дейодирования Т4 в Т3, а не нарушение деградации или изменение объема рас­пределения самого Т3. Приведенные данные не позволяют выяс­нить причину снижения уровня общего Т4, так как скорость кругооборота и объем распределения этого гормона были близ­кими к норме. Как будет обсуждено далее, косвенные признаки свидетельствуют о том, что у некоторых больных низкий уро­вень Т4 может определяться ослаблением его секреции щитовид­ной железой.

Щитовидная железа

Как уже отмечалось, зоб у больных с уремией встречается относительно редко, за исключением нескольких групп, в кото­рых его частота была необычно высокой. Однако по наличию зоба, по-видимому, нельзя разделить больных на не имеющих и имеющих лабораторные признаки гипотиреоза, так как уве­личение щитовидной железы плохо коррелирует с результатами других тестов на функцию этой железы. Поглощение 131I щитовидной железой находили нормальным, повышенным или сни­женным. Такие широкие колебания связаны, по всей вероятно­сти, с различиями в потреблении йода. Результаты стимуляции щитовидной железы экзогенным ТТГ обычно нормальны, хотя в подгруппе больных с повышенным базальным уровнем ТТГ отмечалась сниженная реакция общего Т4 плазмы. Иногда та­кое же снижение находят у больных без предрасполагающих факторов, за исключением повышенной частоты зоба. Ре­зультаты гистологического исследования щитовидной железы при хронической почечной недостаточности (материал биопсий и аутопсий) не отличается от нормы. Однако в одном патолого­анатомическом исследовании в 25% случаев была обнаружена узелковая гиперплазия. У больных с уремией аутоанти­тела к ткани щитовидной железы отсутствуют.

Гипоталамо-гипофизарная ось

Изучалось и влияние уремии на систему гипоталамус — гипо­физ— щитовидная железа, при этом был выявлен ряд наруше­ний. Во-первых, большинство авторов обнаруживали в среднем нормальные базальные концентрации ТТГ, несмотря на сниже­ние средних уровней общего Т3, общего Т4 и ИСТ, что в нор­мальных условиях должно было бы стимулировать продукцию ТТГ. Во-вторых, большинству авторов не удалось выявить ожи­даемую отрицательную корреляцию между уровнями тиреоидных гормонов и ТТГ в крови. В-третьих, реакция ТТГ на одно­моментную инъекцию ТРГ часто оказывалась сниженной. Характерным для таких больных является запаздывание и ослабление реакции ТТГ с замедленным возвращением его содержания к исходному уровню. В тех случаях, когда опреде­ляли содержание гормона роста, обнаруживалась его парадок­сальная стимуляция ТРГ. Значительно реже наблюдалась гиперергическая реакция ТТГ на ТРГ. В-четвертых, у боль­ных с уремией резко уменьшалась скорость продукции ТТГ. Наконец, недавно было обнаружено резкое возрастание содержания общей для гликопротеиновых гормонов (ЛГ, ФСГ, ТТГ и хорионический гонадотропин человека) α-субъединицы в сыворотке крови больных с уремией. Поскольку уровень β-субъ­единиц, характерных для каждого из этих гормонов, оставался нормальным или повышался лишь в минимальной степени, сле­дует предполагать несбалансированную гиперпродукцию именно α-субъединицы, а не целых молекул гормонов.

Таким образом, имеется множество данных, указывающих на ослабление активности тиреотрофов гипофиза при хронической почечной недостаточности. Тем не менее есть также основание считать, что эта активность, пусть и сниженная, не утратила способности реагировать на регуляторные влияния. Во-первых, иногда все же удается обнаружить тесную отрицательную кор­реляцию между базальными уровнями ТТГ и тиреоидных гор­монов в сыворотке. Во-вторых, в ряде случаев явного гипотирео­за у детей с уремией уровень ТТГ оказывался резко и адекват­но повышенным. В-третьих, эндогенный Т3 может полностью подавлять реакцию ТТГ на ТРГ. И наконец, вызываемое гепа­рином повышение уровня свободного Т4 во время гемодиализа сопровождается быстрым снижением уровня ТТГ в сыворотке крови.

Метаболизм йодида

У здоровых людей йод выводится из организма главным образом через почки. У больных с почечной недостаточностью этот путь в той или иной мере ограничивается и концентрация неорганического йода в сыворотке возрастает. Степень ее воз­растания зависит от тяжести поражения почек, потребления йода и эффективности других механизмов его выведения. По данным большинства исследований, концентрация неорганиче­ского йода в сыворотке, хотя и значительно повышается, все же остается менее 5 мг/100 мл, что существенно ниже уровня, на­блюдаемого обычно при «йодидном зобе». Кроме того, у больных с уремией, не находящихся на диализе, снижается тиреоидный клиренс) йода, но увеличивается абсолютное его поглощение щитовидной железой. Поскольку секреция Т4 изме­няется, по-видимому, незначительно, предполагают, что боль­шая часть избытка йода, накапливающегося в щитовидной же­лезе, избегает органификации через некий механизм «утечки». В отличие от этого у больных, находящихся на перитонеальном диализе, кинетика радиойода, остается практически нормаль­ной. Диализ эффективно заменяет почки в отношении клиренса йода.

Зависимость от степени тяжести почечной недостаточности

У больных, получающих консервативную терапию или нахо­дящихся на гемодиализе, выявляется отрицательная корреляция между уровнем тиреоидных гормонов и концентрацией креати­нина и(или) азота мочевины в крови. Однако эта корреляция всегда очень слаба. Маловероятно, что креатинин или азот мо­чевины непосредственно влияют на функцию щитовидной желе­зы. Скорее повышенный уровень креатинина отражает общую тенденцию к прогрессированию клеточной дисфункции, что в свою очередь влияет на функцию щитовидной железы. Между характером почечного заболевания и видом или степенью тя­жести тиреоидной дисфункции связь, по-видимому, отсутствует.

Эффекты гемодиализа

Влияния гемодиализа на показатели тиреоидной функции при уремии можно подразделить на острые и хронические. Пос­ле введения гепарина часто быстро возрастает уровень свобод­ного Т4, что может сопровождаться реципрокным снижением уровня ТТГ в сыворотке крови. Хотя механизм влияния гепари­на точно не выяснен, предполагают, что он ингибирует in vivo связывание Т4 с ТСГ, что и определяет увеличение содержания свободного Т4. Артериовенозные градиенты концентраций общих Т4 и Т3, ТТГ и ТСГ по обе стороны мембраны аппарата для гемодиализа крайне незначительны, что указывает на слабое изменение клиренса этих соединений при обычном гемо­диализе. С другой стороны, во время диализа происходит значи­тельный клиренс йода. При гемосорбции, осуществляемой с по­мощью активированного угля или других сорбентов, находили элиминацию значительных количеств Т3 и Т4 из сыворотки че­ловека.

Хронические влияния гемодиализа на показатели тиреоид­ной функции изучались как в поперечных, так и в продольных исследованиях. В ряде поперечных исследований, в которых больных делили на группы в соответствии с длительностью пе­риода применения гемодиализа, обнаружена слабая тенденция циклы, служила бы усредненным показателем этой активности у больных с уремией, подвергающихся гемодиализу. Ни один из существующих в настоящее время показателей не может предоставить соответствующую информацию.

Оценка тиреоидного статуса при уремии

Учитывая множественность изменений биохимических пока­зателей тиреоидной функции у больных с хронической почечной недостаточностью, следует задаться вопросом можно ли выбрать какой-либо один из них или такую их комби­нацию, которая позволила бы разграничить больных со сни­женной и нормальной тиреоидной функцией. Если считать, что при уремии широко распространен истинный гипотиреоз на тка­невом уровне, но ввиду изменений скоростей продукции, элими­нации и разрушения тиреоидных гормонов, ТТГ и ТРГ биохими­ческие показатели ненадежны, то на этот вопрос следует, оче­видно, дать отрицательный ответ. Однако если исходить из то­го, что у большинства больных с уремией на самом деле сохра­няется эутиреоз, но, как и при других острых и хронических нетиреоидных заболеваниях, снижается скорость перифериче­ской продукции Т3, то ответ должен быть положительным. Бо­лее того, если нарушение дейодирования Т4 в Т3 рассматривать как проявление адаптации к тяжелому заболеванию, то приме­нение экзогенных тиреоидных гормонов с лечебной целью мо­жет иметь вредные последствия. Таким образом, точная диагностика гипотиреоза приобретает дополнительное значе­ние.

Melmed и соавт. недавно столкнулись с этим вопросом, опре­деляя показатели тиреоидной функции у больных с нетиреоидными заболеваниями, в том числе и в группе больных, находя­щихся на гемодиализе, у которых клинически сохранялся эути­реоз. В соответствии с большинством ранее полученных данных эти авторы обнаружили у больных с уремией сниженные в среднем уровни общего Т4, ИСТ и общего Т3 в сыворотке; уровень рТ3 оставался в норме. Однако ни один из пяти методов опре­деления свободного Т4 (с использованием коммерческих набо­ров или чисто исследовательских приемов) не позволял четко разграничить больных с доказанным первичным гипотиреозом (и нормальной функцией почек) и больных с уремией. Эти груп­пы больных удалось четко разграничить с помощью определе­ний уровня ТТГ в сыворотке крови. Kosowicz и соавт., об­следуя больных с далеко зашедшим поражением почек до на­чала диализа, также подчеркнули значение определения уровня ТТГ в сыворотке для разграничения больных с уремией и с пер­вичным гипотиреозом.

Таким образом, рациональный подход к диагностике забо­леваний щитовидной железы при уремии должен был бы начи­наться с оценки клинического состояния больного и при наличии показаний с определения уровня общего Т4. При снижен­ном уровне последнего обнаружение нормального содержания свободного Т4 любым из имеющихся методов исключает диагноз гипотиреоза. Если же снижен и уровень свободного Т4, следует определить концентрацию ТТГ, которая в отсутствие гипотирео­за бывает, как правило, нормальной. Только при наличии у больного сочетания низкого уровня свободного Т4 с повышен­ным содержанием ТТГ можно достаточно уверенно поставить диагноз первичного гипотиреоза. Поскольку вто­ричный гипотиреоз встречается весьма редко, вероятность диаг­ностической ошибки достаточно мала. Ввиду высокой частоты обнаружения патологических реакций на ТРГ и сни­женных уровней общего и свободного Т3 в сыворотке соответ­ствующие определения при рутинном обследовании больных с уремией мало оправданы.

Нефротический синдром

У больных с нефротическим синдромом, не получающих: глюкокортикоидов, у которых СКФ сохранена в достаточной: степени, обнаруживается ряд характерных отклонений от нормы тиреоидных показателей. Хотя клинически у них, по-видимому, сохраняется эутиреоз, а уровни ТТГ и общего Т4 в сыворотке нормальны, концентрация общего Т3 часто оказывается сни­женной, что обусловливается торможением его образования из Т4. Уровень свободного Т4 остается нормальным или по­вышается даже у отдельных больных с уменьшенной концентра­цией ТСГ. Отчасти это можно объяснить снижением сродства связывающего белка к Т4. В моче больных с нефрозом присутствуют заметные количества главных йодтиронинов [Т4, Т3, рТ3], и эти потери лучше коррелируют с общей протеинурией,, чем с экскрецией ТСГ с мочой.

Тиреоидные гормоны и функция почек

Изменение скорости продукции тиреоидных гормонов у че­ловека может оказать существенное влияние на структуру и функцию почек. При резких сдвигах активности тиреоидных гормонов в той или иной степени страдают почечная гемодина­мика, специфические процессы транспорта в почечных каналь­цах и почечный метаболизм соли и воды. Тем не менее в отсутствие осложнений, таких как гиперкальциемия или застойная сердечная недостаточность, СКФ обычно изменяется не слиш­ком резко. Ниже будут избирательно проанализированы неко­торые важные аспекты функции почек при избытке или дефи­ците тиреоидных гормонов в организме. Основное внимание по-возможности будет уделено результатам исследований у че­ловека. Ранее уже публиковались обзоры по этой проблеме.

Гипертиреоз

Почечная гемодинамика

Почечная гемодинамика у больных с гипертиреозом отра­жает гипердинамическое состояние общего кровообращения. При нелеченном гипертиреозе почечный кровоток (ПК) и плазмоток (ППТ), оцениваемые с помощью парааминогиппуровой кислоты (ПАГ), обычно повышены. Поскольку экстракцию ПАГ почкой определяли в условиях катетеризации почечной вены и обнаружили при гипертиреозе ее нормальную величину (92%), эта методика позволяет надежно оцени­вать ППТ. Подобно этому, СКФ, определяемая по клиренсу инулина или эндогенного креатинина, обычно оказывается нор­мальной или повышенной. Фильтруемую фракцию (СКФ/ППТ) находили повышенной, нормальной или сниженной.

У здоровых людей, которым вводили тироксин в достаточной для воспроизведения гиперметаболизма дозе (0,6 мг/день)# так­же обнаружено увеличение ППТ и СКФ. Больше того, показано, что успешное лечение гипертиреоза (1311, операция или антитиреоидные средства) приводит к нормализации ПК и СКФ. Хотя большинство данных получено косвенным путем, увеличение ПК и СКФ, вероятно, все же происходит и обусловливается, по-видимому, расширением почечных сосудов, подобно тому, что имеет место в общем кровообращении.

Метаболизм натрия и калия

При неосложненном гипертиреозе концентрации натрия л калия в сыворотке остаются нормальными. Не ясно, однако, ка­ково общее количество обменивающегося натрия в организме (нормально оно или увеличено). Что касается калия, то изве­стно, что обменивающееся его количество при нелеченом гипер­тиреозе снижено, а при лечении оно нормализуется. Более того, сокращение общего содержания калия в организме тесно коррелирует с наблюдаемым снижением массы тела. При вос­становлении нормальной функции щитовидной железы общее содержание калия в организме восстанавливается параллельно возрастанию массы тела. Эти данные до некоторой степе­ни предсказуемы: натрий является основным внеклеточным ка­тионом, а внеклеточное пространство у больных с гипертиреозом увеличивается лишь незначительно. Калий же лока­лизуется главным образом внутри клеток, а характерным приз­наком гипертиреоза являются существенные тканевые потери.

О роли почек в возникновении таких изменений в ионном составе организма известно крайне мало. Поскольку при гипер­тиреозе количества калия и натрия, фильтруемые в клубочках и поступающие в проксимальные отделы нефрона, вследствие возрастания СКФ обычно увеличиваются, следует полагать, что в устойчивых условиях абсолютная канальцевая реабсорбция этих электролитов также должна возрастать. Однако факторы, определяющие повышение скорости реабсорбции, остаются не­известными.

Концентрированность мочи

У большинства больных с неосложненным гипертиреозом концентрация натрия и общая концентрация растворенных ве­ществ в сыворотке нормальны, что свидетельствует об адекват­ности осморегуляции в базальных условиях. Однако при тща­тельном обследовании таких больных можно выявить опреде­ленные нарушения способности концентрировать мочу. Одно из самых ранних наблюдений, указывающих на взаимодействие тиреоидных гормонов с концентрирующей способностью почек, заключалось в том, что тиреоидэктомия у больных с несахар­ным диабетом приводит к исчезновению полиурии. Weston и соавт. первыми подробно изучали влияние гипертиреоза на экскрецию воды. Проводя тщательные балансовые исследования у 5 женщин с гипертиреозом, авторы показали, что максимальная осмоляльность мочи (Ммакс) у них (повторные инъекции масляного раствора питрессина) не достигает нормы. Больше того, после восстановления нормальной функции щито­видной железы это нарушение исчезало. В дальнейшем данные Weston и соавт. были подтверждены, и нарушение способности концентрировать мочу было отнесено на счет снижения гипертоничности мозгового вещества почек. Так, Cutler и соавт. опре­деляли Ммакс в условиях лишения воды и введения питрессина. Как у больных с гипертиреозом, так и у здоровых лиц, у кото­рых путем введения трийодтиронина вызывали тиреотоксикоз, обнаруживалось снижение Ммакс. Показатели реабсорбции сво­бодной воды в условиях маннитолового диуреза оставались нор­мальными, что свидетельствует о достаточной проницаемости дистальных сегментов нефрона для натрия и воды. Наблюдав­шееся снижение Ммакс не могло быть объяснено уменьшением поступления натрия в дистальные отделы нефрона, поскольку экскреция натрия с окончательной мочой в условиях гидропении у больных с гипертиреозом была такой же, что и у здоровых лиц. Авторы заключили, что причиной возникающих нарушений является снижение гипертоничности мозгового вещества вслед­ствие возрастания почечного кровотока.

У некоторых больных с гипертиреозом на способность почек концентрировать мочу могут влиять не только упомянутые, но и другие факторы (например, гиперкальциемия и гиперкальциурия). Следует подчеркнуть, однако, что обычно у больных с гипертиреозом явная полидипсия или полиурия отсутствует. У многих таких больных даже реакция Ммакс на вазопрессин может оставаться нормальной или близкой к норме.

Метаболизм кальция, фосфата и магния

Гипертиреоз часто сопровождается гиперкальциемией. Если последнюю диагностировать по концентрации общего кальция в сыворотке крови, то частота этого признака составит примерно 20%. Если же определять ионизированный кальций расчетным путем или непосредственно, то гиперкальциемию можно обнаружить почти у 50% больных гипертиреозом. Содержание кальция в сыворотке обычно возрастает в не­большой степени, так что этот симптом может быть минималь­ным или он вообще отсутствует.

Результаты исследований, проведенных как in vitro, так и in vivo, убедительно свидетельствуют о том, что гиперкальциемия обусловливается ускоренным рассасыванием костной ткани. На это указывают гистологические исследования костей человека и собаки, причем соответствующие изменения наблю­даются даже в отсутствие ПТГ. Mundy и соавт. на культуре костной ткани плода крысы показали, что как тирок­син, так и трийодтиронин прямо ускоряют резорбцию этой ткани.

Если гиперкальциемия при гипертиреозе определяется непо­средственной стимуляцией резорбции костей тиреоидными гор­монами, то следовало бы ожидать, что возросшая концентрация ионизированного кальция в сыворотке будет подавлять актив­ность ПТГ; это и наблюдается в действительности. Снижение уровня ПТГ отчасти объясняет ряд других происхо­дящих при гипертиреозе сдвигов, а именно гиперфосфатемию и повышение канальцевой реабсорбции фосфата, гиперкальциурию и торможение всасывания кальция в кишечнике.

Гиперкальциемию при гипертиреозе связывали также с по­вышением чувствительности к ПТГ или витамину D и сниже­нием активности тиреокальцитонина. Однако ни одно из этих предположений пока не получило экспериментального подтверж­дения.

В настоящее время не ясно, оказывают ли тиреоидные гор­моны непосредственное влияние на транспорт фосфата в почеч­ных канальцах. Как отмечалось выше, нарушения метаболизма фосфата при гипертиреозе (гиперфосфатемия и повышенная реабсорбция фосфата в почках) отчасти можно объяснить по­давлением активности ПТГ. Однако исследования с определе­нием почечного клиренса у паратиреоидэктомированных крыс с гипертиреозом обнаружили усиление канальцевой реабсорбции фосфата, сопровождающее гиперфосфатемию в отсутствие воз­росшей экскреции с мочой цАМФ. Значение этого меха­низма у человека остается невыясненным.

Следует отметить, что нарушения метаболизма кальция и фосфата исчезают после излечения гипертиреоза. Действительно, сохранение гиперкальциемии после успешной антитиреоидной терапии должно указывать на редкий, но хоро­шо известный синдром одновременного присутствия первичного гиперпаратиреоза игипертиреоза.

При гипертиреозе концентрация магния в плазме часто ока­зывается ниже нормы, а его экскреция с мочой — увеличенной. Эти данные объясняют ускорением транспорта магния под влиянием избытка тиреоидных гормонов. Успешное лечение гипертиреоза сопровождается норма­лизацией обмена магния.

Гипотиреоз

Морфологические изменения

При ярко выраженной микседеме у взрослых в почках на­ходят множество различных морфологических изменений. Хотя ни одно из них не является, по-видимому, специфичным для ги­потиреоза, в совокупности они составляют весьма характерную картину. При световой и электронной микроскопии в клубочках и канальцах обнаруживается 2—3-кратное утолщение базальной мембраны. Обращают на себя внимание изменения кле­ток всех типов (клубочковых, канальцевых и интерстициаль­ных), проявляющиеся вакуолизацией, отеком и появлением внут­риклеточных включений. Количество мезангиального матрикса и интерстициальной соединительной ткани повышено. За­висимость между этими структурными изменениями и функцио­нальными нарушениями в почках при микседеме неясна. После восстановления нормальной функции щитовидной железы боль­шинство клеточных изменений исчезает.

Почечная гемодинамика

У больных микседемой постоянно обнаруживается снижение ПК и СКФ. По данным, полученным в разных исследованиях, среднее снижение обоих параметров составляет примерно 40%. При определении кровотока истинные величины ПК, вероятно, занижаются, поскольку экстракция ПАГ (редко определявшаяся в соответствующих исследованиях) при миксе­деме уменьшается. Заместительная тиреоидная терапия улучшает и иногда даже полностью нормализует почечную гемо­динамику. Однако минимальные сроки, требующиеся для появления выраженных улучшений, точно неизвестны, так как в большинстве исследований повторные определения соот­ветствующих показателей производились спустя несколько меся­цев после начала заместительной терапии. Улучшение почечной гемодинамики может наступать уже через несколько часов (или дней).

Хотя и логично связывать гемодинамические нарушения у больных микседемой с гистологическими изменениями, наблю­даемыми в почечных биоптатах, о такой связи существует очень немного сведений. Учитывая быстроту улучшения, насту­пающего после начала лечения, можно полагать, что функцио­нальные сдвиги, такие как снижение минутного объема сердца или повышение сосудистого сопротивления в почках, играют большую роль, чем морфологические изменения.

Метаболизм натрия и калия

При нелеченом гипотиреозе концентрация калия в сыворотке обычно нормальна, а концентрация натрия снижена или нор­мальна. При определении общего количества обменивающегося натрия в организме чаще всего получают нормальные или по­вышенные показатели. После начала заместительной те­рапии тиреоидными гормонами количество обменивающегося натрия снижается. Однако эти исследования не дают от­вета на вопрос, в какой мере повышенное содержание иона натрия определяется внутриклеточной его концентрацией и в какой — внеклеточной, а также насколько оно компенсируется связыванием с кислыми мукополисахаридами, количество кото­рых при этом состоянии увеличивается. Несмотря на воз­растание общего содержания натрия в организме, определение объема циркулирующей крови свидетельствует о том, что этот показатель либо находится на нижней границе нормы, либо снижен.

Хотя уровень обменивающегося натрия и повышен, электро­литный баланс у больных гипотиреозом может оставаться нор­мальным. Davies и соавт. показали, что больные с микседемой нормально экскретируют ежедневную нагрузку в 10 г NaCl без чрезмерного прироста массы тела. Это резко отлича­ется от данных, получаемых при обследовании больных с застой­ной сердечной недостаточностью, у которых СКФ снижена в сравнимой степени. Исследования показывают, что канальце­вая реабсорбция натрия в почках при гипотиреозе не повышена. Больше того, имеются данные о том, что больные с тя­желым гипотиреозом оказываются неспособными к нормальной задержке натрия, когда ограничивается его содержание в диете.

При последующем, более подробном изучении этого фено­мена Vaamonde и соавт. отметили, что гипотиреоидные больные нормально экскретируют острую внутривенную солевую нагрузку. Нормальной реакции таких больных на солевую на­грузку противостоит нарушенная у них реакция на натрийсберегающие стимулы, такие как изменение положения тела и введе­ние минералокортикоидов. Различия между гипотиреоидными и здоровыми лицами не удается объяснить наличием факторов, которые, как известно, влияют на динамику натрия в почечных канальцах, т. е. изменением объема плазмы, концентрации нат­рия в сыворотке, системного артериального давления и СКФ или минералокортикоидной недостаточностью. Авторы заключили, что сама по себе недостаточность тиреоидных гормонов че­рез какой-то неизвестный механизм определяет, по всей вероят­ности, снижение канальцевой реабеорбции натрия. Этот вывод согласуется с результатами гораздо более обширных экспери­ментальных исследований с использованием гипотиреоидных крыс, у которых также наблюдалось нарушение задержки натрия почками.

Разведение мочи и осморегуляция

Уже давно отмечалась связь гипонатриемии с микседемой. Поскольку при этом заболевании количество обменивающегося натрия нормально или увеличено, а заместительная терапия тиреоидными гормонами сопровождается натрийурезом и диу­резом, следует полагать, что гипонатриемия связана в основном с разведением плазмы. Однако не исключено, что гипонат­риемия отчасти обусловливается и потерями натрия. В этом контексте следует указать на постулат, согласно которому нат­рий может связываться с широко представленными в организме отложениями мукополисахаридов или секвестрироваться в клетках. Независимо от относительной роли избытка во­ды и изменения распределения натрия в организме очевидно, что для объяснения того факта, что многие гипотиреоидные больные (даже без предсуществующей гипонатриемии или кли­нически выраженного снижения внеклеточного объема) не в состоянии нормально экскретировать водную нагрузку, необхо­димо предположить нарушение осморегуляции на уровне задней доли гипофиза или почек.

Для образования максимально разведенной мочи в условиях водной нагрузки требуется следующее: 1) нормальные ППТ и СКФ, чтобы отфильтровались достаточные количества натрия; 2) адекватное поступление натрия и воды из проксимальных канальцев; 3) интактная реабсорбция натрия в дистальных участках, где происходит разведение мочи (петля Генле и дис­тальные канальцы) и образуется свободная вода; 4) нормаль­ное подавление секреции АДГ с тем, чтобы образовавшаяся свободная вода не реабсорбировалась в конечных сегментах дистального канальца и собирательном протоке. Несмотря на известное снижение СКФ и ППТ при микседеме (см. выше), маловероятно, что эти нарушения могли бы сами по себе опре­делять дефект разведения мочи, поскольку у больных с первич­ным поражением почек и достаточно низкой СКФ водный ба­ланс обычно остается в норме.

Результаты исследования клиренса у человека свидетельст­вуют о том, что при гипотиреозе сокращается поступление соли и воды из проксимальных канальцев и что это отчасти опреде­ляет нарушение разведения мочи. К возможным факто­рам, обусловливающим при гипотиреозе повышение реабсорб­ции натрия и воды в проксимальных канальцах, относятся уменьшение объема крови, ППТ, СКФ и минутного объема сердца. Аналогичные данные были получены на гипотиреоидных крысах, хотя у этих животных находили и нормальное поступление фильтрата в дистальные отделы нефрона.

Многое могут дать, естественно, исследования при гипотирео­зе у человека с оценкой способности реабсорбировать натрий в дистальных сегментах нефрона, где происходит разведение мо­чи, а также водной проницаемости этих сегментов. При описа­нии ряда случаев гипотиреоза был сделан вывод о неадекват­ной секреции вазопрессина в качестве причины гипотоничности плазмы. У таких больных осмоляльность и концентриро­ванность мочи были неадекватно высокими по отношению к ги­потоничности плазмы и была нарушена способность экскретировать водную нагрузку. При сохранении нормальной функции надпочечников и почек эти данные удовлетворяют критериям синдрома неадекватной секреции АДГ. Позднее у больных с микседемой радиоиммунологически определяли уровень аргинин-вазопрессина в плазме. В среднем этот уровень ока­зался повышенным и не снижался в условиях водной нагрузки. Однако у некоторых больных разведение мочи оставалось нор­мальным, несмотря на повышенный уровень АВП, что свидетель­ствует о частичной резистентности к гормону. У небольшого числа больных секреция АВП обнаруживала нормальную спо­собность к снижению, но способность разводить мочу тем не ме­нее оказывалась нарушенной. Это указывает на роль других (предположительно внутрипочечных факторов в нарушении экскреции воды. У всех больных, обследованных повторно после излечения гипотиреоза, было обнаружено нормальное умень­шение концентрации АВП в плазме под влиянием водной на­грузки. Полученные результаты отчетливо демонстрируют роль избыточной секреции АДГ в нарушении осморегуляции у боль­ных с гипотиреозом. Но поскольку как в этом, так и в более раннем исследовании у больных микседемой наблюдалось значительное снижение объема крови, возникает вопрос о воз­можном участии неосмотических стимулов (т. е. сокращения объема) в механизме повышения уровня АВП. Следует отме­тить, что сокращение объема может определять высокую ос­моляльность мочи и нарушение экскреции воды, но не высокую концентрацию натрия в моче.

Имеется и ряд других наблюдений, согласующихся с предпо­ложением о том, что нарушение разведения мочи при микседеме отчасти зависит от АДГ. Goldberg и Reivich выявили уси­ление диуреза у микседематозных больных после приема ими этанола. Поскольку известно, что этанол угнетает эндогенную секрецию вазопрессина и, вероятно, не обладает прямым влия­нием на динамику воды в почечных канальцах, авторы пришли к выводу, что нарушение способности к разведению мочи явля­ется результатом избыточной секреции АДГ. Seif и соавт. у крыс с экспериментальным гипотиреозом обнаружили повыше­ние уровня иммунореактивного АВП в плазме, равно как и час­тичную резистентность почек к этому гормону.

Существует предположение, что секреция АДГ при микседеме в количественном отношении не изменена, но регулируется более низкой, чем в норме, осмоляльностью сыворотки (пере­настройка осмостата). Однако эта гипотеза систематически не проверялась. Отмечалось также, что введение глюкокортикоидов ликвидирует нарушения в экскреции воды, но это не нашло подтверждения в других исследованиях. В настоящее вре­мя можно сказать лишь то, что нарушение механизма разведе­ния мочи при микседеме обусловлено неадекватным (для данно­го уровня осмотического давления плазмы) увеличением кон­центрации АВП в плазме наряду с внутрипочечными отклоне­ниями в экскреции воды. Объяснить повышенный уровень АВП в плазме, равно как и охарактеризовать место и механизм внутрипочечного нарушения, пока невозможно.

Метаболизм кальция, фосфора и магния

Данные, касающиеся метаболизма кальция и фосфора при гипотиреозе, относительно малочисленны и не лишены противо­речивости. Сообщалось о повышении уровня общего кальция и снижении содержания ионизированного кальция в плазме, хотя эти наблюдения и необязательно исключают друг друга. Суточная экскреция кальция с калом и мочой при микседеме снижена. Скорость отложения кальция в тка­нях после всасывания, судя по более длительному сохранению повышенной его концентрации в сыворотке при пероральном введении, у больных с гипотиреозом уменьшается. Эти данные указывают на относительный гипопаратиреоз. Однако в более поздних исследованиях была выявлена тенденция к сни­жению уровня кальция в сыворотке крови при нормальной кон­центрации фосфора и нормальном или повышенном содержании ПТГ. Поскольку при инфузии ЭДТА уровень фосфата в сыворотке крови и его реабсорбция в почечных канальцах оставались чрезмерно высокими, был сделан вывод о наличии функционального гипопаратиреоза, т. е. резистентности костной ткани к ПТГ. Как и при гипертиреозе, прямые иссле­дования почечной динамики кальция и фосфора у больных с гипотиреозом проводились весьма редко.

Состояние магниевого обмена при гипотиреозе прямо про­тивоположно таковому при гипертиреозе: уровень магния в плаз­ме остается в норме или повышен, его экскреция с мочой снижена, а с калом повышена, содержание обме­нивающегося магния в организме заметно снижено. Эти сдвиги, исчезающие после заместительной тиреоидной терапии, связывают с нарушениями транспорта магния вслед­ствие дефицита тиреоидных гормонов.

 

Запись на прием к эндокринологу

Уважаемые пациенты, Мы предоставляем возможность записаться напрямую на прием к доктору, к которому вы хотите попасть на консультацию. Позвоните по номеру ,указанному вверху сайта, вы получите ответы на все вопросы. Предварительно, рекомендуем Вам изучить раздел О Нас.

Как записаться на консультацию врача?

1) Позвонить по номеру 8-863-322-03-16.

1.1) Или воспользуйтесь звонком с сайта:

1.2) Или воспользуйтесь контактной формой:

Ваше имя

Имя врача, к которому желаете записаться

Ваш телефон

Ваш e-mail

Сообщение (Желательное время консультации)

captcha

Введите символы с картинки:

2) Вам ответит дежурный врач.

3) Расскажите о том, что вас беспокоит. Будьте готовы, что доктор попросит Вас рассказать максимально подробно о своих жалобах с целью определения специалиста, требующегося для консультации. Под руками держите все имеющиеся анализы, особенно, недавно сделанные!

4) Вас свяжут с вашим будущим лечащим доктором (профессором, доктором, кандидатом медицинских наук). Далее, непосредственно с ним вы будете обговаривать место и дату консультации – с тем человеком, кто и будет Вас лечить.

 

эндокринолог

 

КВ 04.12.16

 

Статьи на тему:

1) Сахарный диабет 2) Гипотиреоз (Гипофункция) 3) Гипертиреоз (Гиперфункция) 4) Эндокринология

Комментарии закрыты.



Thanx:
Call Now Button
Яндекс.Метрика