CqQRcNeHAv

МЕТАБОЛИЗМ ВИТАМИНА D И ПОЧКИ

Ведущие специалисты в области эндокринологии:


МЕТАБОЛИЗМ ВИТАМИНА D И ПОЧКИ

проф. Круглов Сергей Владимирович (слева), Кутенко Владимир Сергеевич (справа)

Автор проекта: Круглов Сергей Владимирович, профессор, заслуженный врач России, доктор медицинских наук, врач высшей квалификационной категории

Подробнее

 

Редактор страницы: Кутенко Владимир Сергеевич

Подробнее 

 


Кудинов эндокринолог

Кудинов Владимир Иванович

Кудинов Владимир Иванович, Кандидат медицинских наук, Доцент Ростовского Государственного медицинского университета, Председатель ассоциации эндокринологов Ростовской области, Врач – эндокринолог высшей категории

Подробнее

 

 


Джериева эндокринолог

Джериева Ирина Саркисовна

Джериева Ирина Саркисовна Доктор медицинских наук, доцент, врач-эндокринолог

Подробнее

 

 

 

 


 

ГЛАВА 4 МЕТАБОЛИЗМ ВИТАМИНА D И ПОЧКИ

 

ДЖ. ЛЕМАН, Р. У. ГРЕИ

(J. LEMMANN, R. W. GRAY)

Давно известно, что тяжелые почечные заболевания часто со­провождаются поражениями костной ткани, включая рахит или остеомаляцию, а также замедлением всасывания кальция в ки­шечнике. Рахит или остеомаляция в Сочетании с замедлением всасывания кальция в кишечнике являются и признаками недостаточности витамина D. За последние 15 лет в результате появления множества новых сведений об эндокринной природе витамина D выяснилась роль почек в его метаболизме. Кроме того, необходимость лечения все большего числа больных с хро­нической почечной недостаточностью до и в процессе поддержи­вающего их жизнь диализа заставила клинически оценить эти новые сведения и широко использовать их в практической ме­дицине. Ниже обобщены современные представления о метабо­лизме и действии витамина D, причем специальное внимание уделяется роли почек в этих процессах и анализу нарушений метаболизма витамина D в условиях патологии.

 

ИСТОРИЧЕСКИЙ ОЧЕРК

 

История витамина D началась с выяснения возможных попу­ляционных особенностей в строении скелета и изучения патоге­неза рахита как костного заболевания. Согласно описанию Ге­родота (484—425 гг. до н. э.), у убитых египетских солдат, ко­торые по обычаю с детства не закрывали голов от солнца, чере­па были твердыми, тогда как у персидских солдат, всегда носив­ших тюрбаны, черепа оказывались мягкими. Такие наблюдения расценивались как указания на то, что солнечное освещение мо­жет обеспечивать толщину и твердость костей. Медицинской проблемой рахит становится только в XVII в., когда в Англии и Северной Европе образуются города. Вскоре появились и случайные наблюдения об излечивающем рахит действии рыбь­его жира. К сожалению, широкое применение этого народного лечебного средства задержалось более чем на столетие, пока не сформировалось представление о важности веществ, присутст­вующих в пище в следовых количествах (в частности, витами­нов).

К концу XIX в. географические исследования вновь указа­ли на распространенность рахита в городах, население которых испытывало недостаток солнечного света. Изучение скелета умерших больных рахитом позволило установить сниженную минерализацию костей и меньшее содержание кальция и фос­фора в них, тогда как исследования обмена веществ обнаружи­ли низкую скорость всасывания кальция и фосфора в кишечни­ке таких больных.

К концу I мировой войны на пути к пониманию природы ра­хита было сделано два главных шага. Mellanby разработал метод воспроизведения рахита у щенков, показав, что это забо­левание в эксперименте излечивается жиром печени трески. Та­кие наблюдения отчетливо указывали на присутствие в диете антирахитного фактора. Примерно в то же время Huldchinsky, удалось вылечить детей с помощью облучения их под ртутной лампой. Более того, у 1 ребенка облучение только од­ной руки обусловило появление рентгенографических признаков улучшения состояния костей всего скелета. Это наблюдение яви­лось первым четким доказательством возможности образования в организме циркулирующего и имеющего, по-видимому, гормо­нальную природу антирахитного фактора. Впоследствии опыты на крысах с экспериментальным рахитом показали, что к изле­чению приводит облучение не только самих крыс, но и их пищи. Присутствующий в диете антирахитный фактор оказался жирорастворимым веществом, отличающимся от витамина А. В 1932 г. было установлено строение витамина D-секостерина, образующегося при облучении пищевых продуктов, а в 1936 г. была определена и структура природного витамина D. Взятые вместе, эти наблюдения сформировали основу современного представления, согласно которому витамин D одновре­менно является гормоном и (в условиях ограниченного солнеч­ного освещения) витамином.

МЕТАБОЛИЗМ ВИТАМИНА D

Структура витамина D

ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ ВИТАМИНА D

На рис. 39 представлена структура витамина D3 — холекальциферола, а также система нумерации положений углеродных атомов в его молекуле. Витамин D2 — эргокальдиферол — отли­чается лишь присутствием двойной связи между 22-м и 23-м углеродным атомом и дополнительной метильной группы в по­ложении 24. Молекулярная масса витамина D3 равна 384. Он нерастворим в воде, но легко растворяется в органических растворителях и жирах. Витамин весьма чувствителен к окислению на воздухе или перекисями в растворе и разрушается в кислой среде. Недавно был опубликован обзор, посвященный строению и конфигурации молекул витамина D и аналогичных секостероидов.

 

МЕТАБОЛИЗМ ВИТАМИНА D

Подробное выяснение путей метаболизма витамина D3 ста­ло возможным лишь после его химического синтеза с изотопной меткой, разработки хроматографических методов разделения его метаболитов и создания способов биологической оценки эффектов как самого витамина D3, так и его метаболитов. 7-Дегидрохолестерин образуется в коже под действием фермента и в ус­ловиях ультрафиолетового облучения (в основном при длине волн 300—310 нм) превращается в превитамин D3. Послед­ний спонтанно подвергается температурной изомеризации в ви­тамин D3, который затем соединяется с сывороточным витамин D-связывающим глобулином (ДСГ). Комплекс витамина D3 с белком переносится кровью в печень, где витамин D3 гидроксилируется по 25-му углеродному атому, образуя основную фор­му витамина в плазме — 25-OH-D3. Это вещество в свою очередь транспортируется ДСГ в почки, где оно может подвер­гаться дальнейшему гидроксилированию в гормональную фор­му витамина D3—l,25-(OH)2-D3.

 

Синтез витамина D3 в коже

МЕТАБОЛИЗМ ВИТАМИНА D

Синтез витамина D

Современные представления о синтезе витамина D3 в коже схематизированы на рис. 41. Как уже отмечалось, превитамин D3 образуется в коже из 7-дегидрохолестерина. Кожа содержит большие количества этого предшественника, благодаря чему не лимитируется скорость образования превитамина. Holick и соавт. облучали кожу человека in vitro и нашли, что воз­действие света, имитирующее солнечное облучение близ эквато­ра, уже за несколько часов может обеспечить максимальное образование превитамйна D3 в базально-клеточных слоях кожи. Некоторое время назад уже было высказано предположение, что темная пигментация кожи может полностью исключать син­тез в ней витамина D. Более поздние исследования Holick и соавт. показали, что с увеличением пигментации кожи удлиняется срок воздействия света, необходимый для максимального образования превитамина D3. Такое замедление образования превитамина D3 могло бы, следовательно, снижать синтез вита­мина D3 в сильно пигментированной коже в условиях ограничен­ности солнечного освещения. Превитамин D3 затем подвергается в коже температурно-зависимому неферментативному превра­щению и витамин D3. Для превращения 50% имеющегося в ко­же провитамина Da в витамин D3 требуется примерно 1 сут. После этого витамин D3 связывается с ДСГ и попадает в кровь. Подробности механизма образования комплекса ДСГ — D3 и его проникновения в кровь остаются неизвестными.

Транспорт витамина D и eго метаболитов: витамин D-связывающий глобулин

Витамин D-связывающий глобули­н синтезируется в печени и идентичен групповому специфическому белку человека (Gc), давно известному генети­кам. Генетические варианты этого белка, по-видимому, не различаются по способности связывать стерины группы витами­на D. Поскольку суммарная концентрация всех метаболитов витамина D в сыворотке в норме не достигает 10-7 М (см. ни­же), а молярная концентрация ДСГ примерно на два порядка выше, то очевидно, что такой избыток связываю­щего белка способствует сохранению витамина D и его метабо­литов в условиях ограниченного их поступления в организм предотвращает токсичность витамина D при увеличении его потребления или синтеза в коже. ДСГ не только участвует в транспорте метаболитов витамина D в крови, но и присутствует в форме комплекса с цитозольным белком в клетках многих тканей. Недавно этот белок был индентифицирован как ак­тин. Предполагается, таким образом, что ДСГ может уча­ствовать в переносе секостероидов из внеклеточной жидкости внутрь клеток. С другой стороны, основной детерминантой транспорта стероидов в клетки может быть концентрация сво­бодных (не связанных с ДСГ) метаболитов витамина D.

Синтез 25-OH-D3 в печени

Циркулирующий в крови витамин D быстро захватывается печенью, где он подвергается гидроксилированию по 25-му углеродному атому с образованием 25-OH-D3. Гидроксилирование осуществляется в основном микросомной монооксигеназой со смешанной функцией и требует присутствия молекуляр­ного кислорода, флавопротеина и цитохрома Р-450. Км этого фермента составляет примерно 10-8 М. Активность микросомной гидроксилазы при введении витамина D3 снижается. Кроме того, печень содержит и митохондриальную 25-гидроксилазу, требующую в качестве кофакторов железосеросодержащий бе­лок и цитохром Р-450, но обладающую гораздо большей Км (примерно 10-6 М). Это свидетельствует о значении данно­го фермента в продукции 25-OH-D3 только при наличии необыч­но высоких концентраций витамина D3. 25-Гидроксилирование обнаружено также в кишечнцке и почках птиц, но с точки зре­ния количества эти органы играют, вероятно, лишь незначитель­ную роль в общей продукции 25-OH-D3.

В печени может происходить и дальнейший метаболизм 25-OH-D3 с образованием более полярных и биологически неак­тивных продуктов, что наблюдается в основном в условиях ускоренного микросомного гидроксилирования, вызванного раз­личными фармакологическими средствами.

Синтез 1,25-(OH)2D3 и 24,25-(ОН)2D3 в почках

Дальнейший метаболизм 25-OH-D3 происходит в основном в почках. Главными метаболитами являются l,25-(OH)2-D3 и 24,25-(ОН)2-D3. l,25-(OH)2-D3 синтезируется 25-OН-D3-1α-гидроксилазой — митохондриальной монооксигеназой со смешанной функцией, которая у млекопитающих присутствует, по-видимо­му, лишь в проксимальных канальцах, но у птиц она содер­жится не только в проксимальных канальцах, но и в клубочках. Этот фермент состбит из нескольких компонентов, включая железосеросодержащий белок, связанный с НАД, флавопротеин и цитохром Р-450, специфичный для 25-OH-D3. Специфич­ный компонент системы (цитохром Р-450) вводит один атом кислорода в положение 1α. Вся эта ферментная система изуче­на почти исключительно в почках цыпленка или в первичной культуре клеток его почек. Ее Км колеблется от 1,2 до 3,6х10-7 М, а Vмакс составляет примерно 5,5 моль/мг мито­хондриального белка в 1 мин. В почках млекопитающих этот фермент труднее поддается исследованию, вероятно, из-за присутствия больших количеств 25-ОН-D3-связывающих белков, что ограничивает доступность субстрата. Недавние исследования обнаружили, однако, 1α-гидрокси,лазную активность в ми­тохондриях, выделенных из коркового вещества почек крыс с D-авитаминозом. Км фермента (8,9х10-7 М) несколько выше, чем для митохондриального фермента у цыплят, хотя пос­ледние данные нуждаются в подтверждении. Фермент найден также в почечных срезах крыс, в изолированных клетках крысиной почки и в культуре клеток почки мыши. В большинстве этих исследований ферментативную активность определяли по превращению меченого 25-OH-D3 в радиоактивные продукты, мигрирующие при высокоэффективной жидкост­ной хроматографии вместе с аутентичным l,25-(OH)2-D3. Хими­чески этот продукт был идентифицирован как 1,25-(ОН)2-D3 только в гомогенах почки крысы.

В почке из 25-OH-D3 образуется и 24,25-(ОН)2-D3. Это происходит под действием фермента, который также является мито­хондриальной оксидазой со смешанной функцией и локализует­ся у крыс, по-видимому, в проксимальных извитых и прямых почечных канальцах. Км 24-гидроксилазы митохондриальных препаратов почки цыпленка составляет примерно 1х10-6 М, а почки крысы — около 3,8х10-7 М.

Внепочечный синтез l,25-(OH)2D3 и 24,25-(OH)2D3

После того как было показано, что в организме беременных и нефрэктомированных крыс с авитаминозом D меченый 25-OH-D3 может превращаться в более полярный метаболит, мигрирующий вместе с l,25-(OH)2-D3, удалось выяснить роль плаценты в метаболизме 25-OH-D3 с образованием продукта, химически идентифицированного как l,25-(OH)2-D3. Недавно были также опубликованы данные, показывающие, что клетки крыши черепа плода крысы в культуре способны синте­зировать вещество, мигрирующее вместе с l,25-(OH)2-D3. В противовес всем этим наблюдениям многократно сообщалось об отсутствии определимых количеств l,25-(OH)2-D3 в сыворот­ке крови лишенных почек людей, жизнь которых поддержива­лась диализом, а также у нефрэктомированных неберемен­ных животных. Совсем недавно, однако, удалось определить низкую концентрацию l,25-(OH)2-D3 в сыворотке крови лишен­ных почек больных. Больше того, введение таким больным витамина D2 приводило к повышению уровня l,25-(OH)2-D3 в сыворотке (но не до нормы). Хотя эти наблюдения свиде­тельствуют о том, что у человека в условиях доступности боль­шие количеств предшественника (25-OH-D) немного l,25-(OH)2-D может образовываться и вне почек, однако в норме уровень l,25-(OH)2-D в сыворотке не зависит от концентрации 25-OH-D. Тем не менее современные исследования дают основания считать, что в определенных условиях (у детей и лиц с авитами­нозом D, подвергающихся ультрафиолетовому облучению) уро­вень l,25-(OH)2-D все же может зависеть от концентрации предшественника (25-OH-D).

Почки, по-видимому, служат основным органом, где у чело­века синтезируется 24,25-(ОН)2-D, так как его уровень в сы­воротке крови снижается по мере прогрессирования почечной недостаточности, становясь очень низким и часто неопредели­мым у больных, лишенных почек. Однако на животных получены данные, показывающие, что и другие ткани, в том ,числе кишечник и хрящ, могут образовывать из 3H-25-OH-D3 меченый метаболит, обладающий теми же хрома­тографическими свойствами и чувствительностью к разрушаю­щему действию перйодата, что и подлинный 24,25-(ОН)2-D3. Кроме того, 24,25-(ОН)2-D3 химически идентифицирован в плаз­ме нефрэктомированных свиней, получавших большие дозы ви­тамина D. Подобно этому, уровень 24,25-(ОН)2-D в сыво­ротке крови лишенных почек людей возрастает, когда они полу­чают большие дозы витамина D2. Таким образом, при чрез­мерно высокой концентрации 25-OH-D в сыворотке крови у че­ловека 24,25-(ОН)2-D может синтезироваться и вне почек.

Энтеропеченочная циркуляция метаболитов витамина D

Витамин D и его метаболиты экскретируются в основном с калом. Витамин D3, 25-OH-D3 и l,25-(OH)2-D3 в печени под­вергаются конъюгированию и секретируются в желчь. Имеются также данные о том, что эти метаболиты могут реабсорбироваться и реутилизироваться, формируя таким образом «запас­ной» механизм метаболизма витамина D.

Другие метаболиты витамина D

25-OH-D3 может превращаться не только в l,25-(OH)2-D3 и 24,25-(ОН)2-D3, но и в другие соединения. К ним относятся 25,26-(ОН)2-D3      и 25-ОН-D3-26,23-лактон. Эти метаболиты, как и 24,25-(ОН)2-D3, могут подвергаться 1-гидроксилированию, об­разуя 1,24,25-(ОН)3-D3, 1,25,26-(OH)3-D3 и l,25-(OH)2-D3-26,23-лактон. Кроме того, может подвергнуться окислению боковая цепь 1,25-(OH)2-D3, в результате чего образуется 23-кислота (кальцитроевая кислота); при окислении же боковой цепи 25-OH-D3 образуется 24-кислота (холакальциевая кислота). Позднее были выделены 23,25-(ОН)2-D3, 25-OH-24-оксо-D3, 25-ОН-транс-D3 и 19-нор-10-оксо-25-OH-D3. Эти метаболиты в свою очередь могут подвергаться дальнейшей трансформации. Современные данные свидетельствует о том, что биологические эффекты этих метаболитов не соответствуют таковым 1,25-(OH)2-D3, так что их физиологическая роль остается неясной. Отдельные из них (если не все) наверняка представляют собой продукты деградации.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ВИТАМИНА D

Транспортные процессы в кишечнике

Кальций

Всасывание кальция в кишечнике осуществляется за счет активного транспорта против электрохимического градиента, а также (когда содержание кальция в пище и, следовательно, его концентрация в просвете кишки чрезмерно возрастают) за счет пассивного перемещения. У животных и человека с авитамино­зом D всасывание кальция в кишечнике в условиях нормально­го его поступления с пищей снижается. Введение витамина D3 животным с авитаминозом D восстанавливает нормальную ско­рость всасывания кальция в кишечнике не ранее чем через 16 ч. Существование этого лаг-периода позволило предположить, а затем и доказать, что витамин D должен подвергнуться ка­ким-то превращениям, а в кишечнике должны произойти некото­рые изменения, прежде чем нормализуется транспорт кальция. Уже давно было показано, что 25-OH-D3 нормализует транспорт кальция быстрее, чем это делает витамин D3. Затем был иден­тифицирован l,25-(OH)2-D3 и установлено, что он является бо­лее эффективным и быстродействующим метаболитом витами­на D в отношении стимуляции всасывания кальция в кишечнике. В период максимальной стимуляции активного транспорта, вызванной введением меченого витамина D3 животным с авита­минозом D, в кишечнике удается определить только меченый 1,25-(OH)2-D3. Данное соединение связывается, по-видимо­му, со специфическим рецепторным белком цитозоля клеток ки­шечника, который переносит стероид в ядро, где он комплексируется с хроматином и индуцирует синтез белка, подобно тому, как это происходит в отношении других стероидных гормонов. В ответ на действие 1,25-(ОН)23 образуется специфическая мРНК, кодирующая синтез специфического кальцийсвязывающего белка (СаСБ). Содержание последнего в кишечнике коррелирует с транспортом кальция в этом органе, увеличи­ваясь, когда животным с авитаминозом D вводят витамин D3 или по мере возрастания активного транспорта кальция при ог­раничении кальция в диете, и снижаясь по мере замедления всасывания кальция в кишечнике, происходящего с возрастом. Эти данные позволяют считать, что СаСБ принимает уча­стие в активном транспорте кальция в кишечнике в качестве переносчика. С другой стороны, СаСБ появляется в кишечнике несколько позднее, чем возникает стимуляция транспорта каль­ция, вызванная введением 1,25-(ОН)2-D3 животным с авитами­нозом D. Кроме того, увеличение всасывания кальция в кишеч­нике в таких условиях протекает, по-видимому, двухфазно: после начальной транзиторной стимуляции процесса регистрируется повторное и длительное его ускорение. Таким образом, СаСБ может не столько «запускать» транспорт кальция, сколь­ко поддерживать его на повышенном уровне. Предварительное введение животным с авитаминозом D ингибиторов синтеза бел­ка предотвращает действие 1,25-(ОН)23 на синтез СаСБ в кишечнике, но не блокирует восстановления всасывания кальция. Позднее было выдвинуто предположение, что l,25-(OH)2-D «запускает» транспорт кальция за счет изменения фосфолипидного состава обращенной в просвет кишечника мембраны кле­ток. Витамин D может ускорять и пассивное перемещение Са в кишечнике, так как поступление Са при введении витами­на D животным с D-авитаминозом возрастает и в том случае; когда кишечник исследуется при низкой температуре или в анаэробных условиях.

У человека в условиях насыщения витамином D всасывание кальция в кишечнике, определяемое либо как истин­ное (с помощью изотопных методик), либо как результирующее (с помощью балансовых экспериментов), прямо коррелирует с концентрациями l,25-(OH)2-D в интервале от нуля до верхней границы нормы. Эта зависимость необычайно чувствитель­на: у лиц, находящихся на нормальной диете, обеспечивающей поступление 10—25 ммоль кальция в день, при повышении кон­центрации l,25-(OH)2-D в сыворотке крови на 1 пМ всасывание кальция в кишечнике увеличивается на 0,23%, или, на 0,06 ммоль. Таким образом, при нормальном содержании каль­ция в диете всасывание его в кишечнике определяется доступ­ностью l,25-(OH)2-D.

Фосфат

При дефиците витамина D снижается и транспорт фосфата в кишечнике. Введение в таких условиях витамина D или 1,25-(OH)2-D3 усиливает кишечное всасывание фосфата. Этот эффект обусловливается, по-видимому, присутствием имен­но l,25(OH)2-D3, так как 25-ОН-D3 не стимулирует транспорта фосфата при введении его нефрэктомированным животным с авитаминозом D. Наибольшая стимуляция всасывания фосфата после введения l,25-(OH)2-D наблюдается в тощей кишке; затем — в двенадцатиперстной и подвздошной. Но хотя по этому вопросу еще имеются противоречия, по-видимому, для проявления стимуляции всасывания фосфата витамином D не­обходим кальций. Введение l,25-(OH)2-D3 может усиливать ки­шечное всасывание фосфата и у человека. Однако у лишенных почек и находящихся на гемодиализе больных, у которых кон­центрацию l,25-(OH)2-D в сыворотке крови определить невоз­можно, всасывается значительная доля фосфата, содержащегося в пище. Это указывает на независимость кишечного всасы­вания фосфата от l,25-(OH)2-D3. У людей в условиях насыщения витамином D всасывание фосфата в кишечнике, выраженное в процентах от его поступления с пищей (при нормальных колебаниях последнего), на 1 пМ прироста концентрации l,25-(OH)2-D увеличивается на 0,05%.

Хотя наиболее эффективным и быстродействующим в отно­шении кишечного всасывания кальция и фосфата метаболитом витамина D является именно 1,25-(ОН)2-D3, в фармакологиче­ских дозах определенной активностью могут обладать и другие метаболиты этого витамина. В настоящее время, однако, считают, что l,25-(OH)2-D — единственная физиологически значи­мая форма витамина D для процессов кишечного всасывания этих минеральных веществ.

Кость

Поражение костей (рахит в период роста и остеомаляции у взрослых) — патогномоничный признак D-авитаминоза. Костная патология включает нарушение кальцификации и рассасывание эпифизарных хрящей, а также утрату способности эпифизар­ного новообразования кости наряду с метафизарным разраста­нием неминерализованного остеоидного или костного матрикса. При лечении животных и людей с D-авитаминозом соответст­вующим витамином наблюдается нормализация эпифизирной кальцификации хряща и происходит нормальный рост кости в сочетании с минерализацией остеоида, что приводит к исчезновению костной патологии. Что касается механизмов перечислен­ных влияний витамина D на кость, то здесь пока сохраняются противоречивые мнения. С одной стороны, предполагается, что нормальная минерализация костей обусловливается повыше­нием концентраций кальция и фосфата в сыворотке и внеклеточ­ной жидкости, которое в свою очередь является следствием сти­мулирующего влияния витамина D на всасывание кальция и фосфата в кишечнике. С другой стороны, витамин D или один из его метаболитов мог бы непосредственно действовать на хрящевую и костную ткани, нормализуя их минерализацию. Хо­тя известно, что передозировка витамина D вызывает деминера­лизацию скелета, a l,25-(OH)2-D in vitro усиливает резорбцию кости, имеются данные, свидетельствующие о способности витамина D стимулировать минерализацию кости. Например, у больных с остеомаляцией, обусловленной хронической почечной недостаточностью, искусственное повышение уровней кальция и фосфата в сыворотке крови не нормализует минерализации костей, тогда как при введении витамина D такая нормализа­ция происходит. Механизм прямого влияния витамина D на кость остается неизвестным. Однако в костных клетках присут­ствуют специфические рецепторы l,25-(OH)2-D, которые теоре­тически могли бы опосредовать такой эффект.

Кроме того, существуют противоречия относительно природы метаболита витамина D, необходимого для нормальной минера­лизации костей. В некоторых клинических исследованиях было показано, что при введении одного l,25(OH)2-D3 больным с авитаминозом D исчезают только дефекты минерализации, но избыточные количества остеоида сохраняются. Для полной ликвидации костной патологии в этих исследованиях вводили витамин D3, или 25-OH-D3, или сочетание l,25-(OH)2-D3 с 24,25-(ОН)2-D3. Отсюда следует, что для нормального образова­ния кости мог бы требоваться 24,25-(ОН)2-D. Позднее, однако, появились сообщения о том, что введение одного l,25-(OH)2-D3 может приводить к полному излечению остеомаляции, несмотря на сохранение низких уровней 25-ОH-D и 24,25-(ОН)2-D в сы­воротке крови. Больше того, недавние исследования по экс­периментальному рахиту у животных показали, что ликвидации костной патологии можно добиться введением аналога витамина D—24,24-дифтор-25-ОН-D3, который не подвергается гидроксилированию в 24-м положении, но способен гидроксилироваться в 1-м положении. Приведенные данные свидетельствуют против роли недостаточности 24,25-(OH)2-D3 в патогенезе рахи­та и остеомаляции. Для окончательного решения этого вопроса необходимы, очевидно, дальнейшие исследования.

Почки

В почках идентифицированы специфические цитозольные ре­цепторы l,25-(OH)2-D3, обладающие высоким сродством к это­му соединению. Однако влияние витамина D и его метаболитов на почки остается областью противоречий. При исследовании почечного клиренса уже давно было показано, что 25-OH-D3 и 1,25-(OH)2-D3 усиливают канальцевую реабсорбцию кальция и фосфата у собак, что должно было бы способствовать сохране­нию запасов этих веществ в организме. Однако последую­щие исследования по клиренсу у тиреопаратйреоидэктомированных крыс, получавших физиологические дозы l,25-(OH)2-D (что восстанавливало всасывание кальция в кишечнике до нормы), не выявили изменений экскреции кальция в расчете на единицу скорости клубочковой фильтрации по мере прогрессивного уве­личения концентрации кальция в сыворотке до нормы и выше. В отличие от этого паратиреоидный гормон (ПТГ), как и ожидалось, снижал экскрецию кальция с мочой. Такие наблю­дения должны были бы указывать на то, что l,25-(OH)2-D не оказывает видимого влияния на транспорт кальция в почечных канальцах. Однако дальнейшее изучение данного вопроса от­четливо продемонстрировало значение l,25-(OH)2-D для транс­порта кальция в других тканях, где присутствуют l,25-(OH)2-D и СаСБ, а также наличие рецепторов l,25-(OH)2-D и СаСБ в почках. В аналогичных экспериментах с определением динамики фосфата в почках тиреопаратиреоидэктомированных крыс, получавших 1,25-(ОН)2-D3, было показано торможение канальцевой реабсорбции фосфата. Этот эффект, по-види­мому, опосредуется усилением секреции фосфата более прокси­мальными сегментами канальца и, возможно, сегментом, рас­полагающимся вне дистальной извитой его части. Больше того, введение l,25-(OH)2-D больным с гипопаратиреозом со­провождается снижением уровня фосфата в сыворотке крови. Приведенные данные в совокупности указывают, таким об­разом, на способность витамина D увеличивать экскрецию фос­фата с мочой, причем этот эффект не связан с хорошо извест­ным фосфатурическим действием ПТГ.

У человека повышение концентрации l,25-(OH)2-D в сыво­ротке сопровождается возрастанием экскреции кальция с мочой. В условиях нормального потребления кальция этот эффект является, по-видимому, следствием усиления его кишечного вса­сывания и повышения концентрации в сыворотке крови, что приводит к увеличению клубочковой фильтрации кальция и (в результате снижения уровня иммунореактивного ПТГ в сыво­ротке) к торможению канальцевой реабсорбции. При низ­ком содержании кальция в диете повышение уровня 1,25-(ОН)2-D в сыворотке крови также сопровождается усилением экскреции кальция с мочой вследствие более эффективного его всасывания в кишечнике и резорбции костной ткани, но кальцийурическая реакция выражена все же слабее, чем в условиях нормаль­ного потребления кальция.

Прочие ткани

Обладаю­щие высоким сродством к l,25-(OH)2-D рецепторы и (или) за­висимый от витамина D СаСБ обнаружены не только в кишеч­нике, костях и почках, но и в молочных железах, коже, околощитовидных железах, гипофизе и поджелудочной железе. Кроме того, рецепторы были найдены в культивируемых фибробластах человека и некоторых линиях злокачественных клеток.

Рецепторы l,25-(OH)2-D3 имеют константу седиментации, равную примерно 3,3S, и обладают высоким сродством к гормону: Кд около 10-10 М. Присутствие рецепторов 1,25-(ОН)2-D и СаСБ в молочных железах согласуется, очевидно, с наличием транспорта Са в молоко. Что касается других тканей, то они не являются общепризнанными мишенями витамина D и его метаболитов, так что роль последних в регуляции их функции оста­ется неизвестной. Можно было бы предположить, что в коже 1,25-(OH)2-D регулирует продукцию витамина D. 1,25-(ОН)2-D мог бы также облегчить поступление кальция в околощитовидные железы, усиливая тем самым его известное ингибиторное действие на секрецию ПТГ. Подобно этому, облегчая проникно­вение кальция в β-клетки поджелудочной железы, l,25-(OH)2-D мог бы повышать секрецию инсулина.

Возможная роль 24,25-(OH)2D

После открытия химического синтеза 24,25-(ОН)2-D3 возник интерес к его возможной биологической роли, поскольку он яв­ляется основным метаболитом витамина D не только у живот­ных, но и у человека. Первые опыты на животных с D-авитаминозом показали, что биологическая активность 24,25-(ОН)2-D3 сравнима с таковой его предшественника — 25-OH-D3. Однако эта активность, по-видимому, связана в основном с lα-гидроксилированием метаболита и образованием 1,24,25-(ОН)2-D3. Исследования, проведенные у здоровых лиц и лишенных почек больных, показали, что введение 24,25-(ОН)2-D могло бы стимулировать всасывание кальция в кишечнике, но в последующих наблюдениях этого подтвердить не уда­лось. Позднее было высказано предположение, что 24,25-(ОН)2-D3 необходим для нормального вылупления цыплят из яиц и участвует в процессе формирования костей. Эту гипотезу подтверждают данные о том, что 24,25-(OH)2-D увели­чивает синтез протеогликанов в культуре хондроцитов из зон роста и что ядра этих клеток содержат специфические связы­вающие места для 24,25-(ОН)2-D. Однако, как отмечалось выше, введение l,25-(OH)2-D людям с D-авитаминозом мо­жет приводить к полному излечению остеомаляции, как это наблюдается и при костной патологии у крыс с дефицитом ви­тамина D.

Сообщалось также, что 24,25-(OH)2-D тормозит секрецию ПТГ у собак, а также снижает массу гипертрофированных околощитовидных желез у цыплят с дефицитом витамина D. Кроме того, имеются сообщения о присутствии специфиче­ских рецепторов 24,25-(OH)2-D в околощитовидных железах цыплят с рахитом. Однако скетчардовский анализ не про­водился, поэтому указанные рецепторы еще не охарактеризованы с достаточной определенностью. Таким образом, хотя важ­ная роль 24,25-(ОН)2-D в гомеостазе кальция вполне возможна эта гипотеза остается умозрительной и требует дополнительных подтверждений.

РЕГУЛЯЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА ВИТАМИНА D

Концентрации витамина D и его метаболитов в плазме отражают суммарное количество ме­таболитов витаминов D3 и D2, поскольку в опытах по связыва­нию, на которых основаны приведенные данные, обычно не де­лалось различия между этими формами. Основной формой ви­тамина D, присутствующей в плазме, является 25-OH-D; его средняя концентрация составляет около 60 нМ, или 25 нг/мл. Концентрации самого витамина D и 24,25-(ОН)2-D примерно в 10 раз ниже. Концентрация l,25-(OH)2-D приблизительно в 1000 раз ниже, чем 25-OH-D. Период полужизни витамина D в плазме — около 1 дня, так как он быстро превращается в 25-OH-D (что установлено для витамина D3). Период полужиз­ни в плазме 25-OH-D, судя по результатам определения скоро­сти исчезновения введенного 3Н-25-ОН-D3 и наклону кривой, спада уровня 25-OH-D3 после введения его фармакологических; доз, составляет приблизительно 3 нед. Поэтому содержание в плазме 25-OH-D позволяет, по-видимому, точнее оценивать за­пасы витамина D в организме. Период полужизни в плазме 1,25-(ОН)2-D3 очень мал. Введенный в кровь 3H-l,25-(OH)2-D3 исчезает из плазмы с полупериодом менее 10 мин, хотя полупериод исчезновения из плазмы l,25-(OH)2-D после его приема как у здоровых взрослых людей, так и у лишенных почек боль­ных составляет примерно 6 ч (R. W. Gray, J. Lemann, неопубли­кованные данные). Поэтому уровень l,25-(OH)2-D в плазме прежде всего отражает продукцию этого стероидного гормона.

25-OH-D3

Синтез 25-OH-D3 в печени, по-видимому, не является объектом жесткого контроля. Концентрация данного вещества в сыворот­ке, служащая наилучшим показателем запасов витамина D в ор­ганизме, зависит главным образом от потребления этого вита­мина и синтеза его в коже под действием солнечного света. В Англии, где в молоко не добавляют витамин D2, концентра­ция в сыворотке 25-OH-D у здоровых лиц колеблется примерно от 30 нМ в конце зимы до 60 нМ в конце лета, что связано с интенсивностью солнечного облучения. Аналогичные, хотя и слабее выраженные сезонные колебания уровня 25-OH-D в сы­воротке крови отмечены в США, где его минимальная кон­центрация зимой выше, вероятно, вследствие повсеместного добавления витамина D2 в молоко и что важнее, более высокого уровня 25-OH-D3 в летнее время. Последнее может отчасти объясняться сохранением превитамина D3 в коже, так как ДСГ обладает гораздо большим сродством к витамину D3, чем к превитамину D3. Искусственное облучение 600 см2 кожи в тече­ние примерно 15 мин за 2 нед. увеличивает содержание 25-OH-D в сыворотке на 4—11 нМ. Расчеты показывают, что каж­дый квадратный сантиметр облученной кожи мог бы продуци­ровать до 0,024 нмоль 25-OH-D3. Отсюда следует, что солнечное облучение даже ограниченных участков кожи могло бы быть наиболее важной детерминантой содержания 25-OH-D в сыво­ротке и общих запасов витамина D в организме. Последние, та­ким образом, зависят в основном от географической широты проживания, сезона года и образа жизни.

Метаболизм и экскреция 25-OH-D3 исследованы у здоровых взрослых людей после инъекций 3H-25-OH-D3. За 1 нед. с мочой выделяется примерно 10% вещества (почти исключительно в виде водорастворимых конъюгатов его метаболитов); еще 15% экскретируется с калом также в основном в виде конъюгатов и метаболитов. Предполагают, что 25-OH-D3 метаболизируется и путем окисления боковой цепи.

l,25-(OH)2-D3

Поскольку почечный 25-ОН-Бз-1а-гидроксилазный комплекс локализован в митохондриях, регуляция синтеза 1,25-(ОН)2-Оз этой ферментной системой предполагает существование последо­вательности сигналов. Гормональные или нервные регуляторные стимулы должны были бы действовать на клеточную мембрану, генерируя «вторые мессенджеры», такие как циклический АМФ, или изменяя внутриклеточную концентрацию ионов или субстра­тов и кофакторов, необходимых для продукции энергии в мито­хондриях.

Дефицит витамина D у человека, естественно, сопровожда­ется резким снижением сывороточных концентраций 25-OH-D, 24,25-(ОН)2-D и l,25-(OH)2-D. У таких больных отмечаются также гипокальциемия разной степени выраженности, вторич­ный гиперпаратиреоз и гипофосфатемия. При назначении им физиологических доз витамина D концентрация l,25-(OH)2-D в сыворотке быстро возрастает, превышая нормальный уровень, что свидетельствует о стимуляции почечной 25-OH-D3-lα-гидроксилазы и субстратной регуляции продукции гормона. По мере того как у больных с исходным дефицитом витамина D его запасы в организме восстанавливаются, уровень l,25-(OH)2-D снижается до нормы. Подобно этому, у животных с D-авитаминозом синтез 1,25-(OH)2-D3 оказывается повышенным по сравнению с таковым у животных с достаточными запасами ви­тамина D в организме, что регистрируется по превращению 3H-25-OH-D3 в 3H-l,25-(OH)2-D3 как in vivo, так и на изоли­рованных почечных канальцах. Больше того, введение ви­тамина D или l,25-(OH)2-D3 животным с D-авитаминозом быст­ро снижает активность 1α-гидроксилазы in vivo и in vitro. В ме­ханизме подавления активности 25-ОН-D-1α-гидроксилазы гор­моном (l,25-(OH)2-D) может играть роль ингибирование транс­крипции генов.

Кальций

В ранних исследованиях на крысах было показано, что умень­шение содержания кальция в диете увеличивает превращение 3H-25-OH-D3 в 3H-l,25-(OH)2-D3. Затем было установлено, что дефицит кальция повышает и концентрацию l,25-(OH)2-D в плазме, причем этот эффект практически исчезал у паратиреоидэктомированных животных. Искусственная гипокальцие­мия или сокращение количества кальция в пище увеличивает содержание в плазме l,25-(OH)2-D и у человека, что связано с возрастанием концентрации паратиреоидного гормона в сыво­ротке. Кроме того, уровень l,25-(OH)2-D в плазме часто оказы­вается повышенным у больных с первичным гипертиреозом; он также возрастает после инфузий ПТГ. Все эти наблюдения свидетельствуют о том, что дефицит кальция либо непосредственно, либо через стимуляцию секреции ПТГ увели­чивает синтез l,25-(OH)2-D в почках. При ограничении кальция в диете уровень l,25-(OH)2-D в сыворотке несколько повышает­ся даже у паратиреоидэктомированных животных, но сни­женная концентрация кальция в среде не стимулирует активно­сти фермента, образующего l,25-(OH)2-D, в культуре почечных клеток цыпленка. В то же время добавление ПТГ к среде куль­тивируемых почечных клеток усиливает синтез l,25-(OH)2-D, что доказывает непосредственность действия паратиреоидного гормона. Повышение или снижение содержания l,25-(OH)2-D в сыворотке крови человека в усло­виях дефицита или избытка кальция тесно коррелирует с не­большими изменениями уровня ПТГ в сыворотке. Эти резуль­таты указывают на важную роль системы Са — ПТГ в регуля­ции содержания l,25-(OH)2-D в плазме человека.

Фосфат

Ограничение фосфатов в диете усиливает у животных пре­вращение 3Н-25-ОН-D3 в 3H-l,25-(OH)2-D3. Дефицит фосфа­та повышает и концентрацию l,25-(OH)2-D в сыворотке крови животных и человека, причем данный эффект не зависит от функции околощитовидных желез. Механизм такого эффек­та неизвестен. Предполагают, что он опосредуется уменьше­нием содержания неорганического фосфора в почечных клетках P0J но снижение концентрации фосфата в среде не стимулиро­вало синтез l,25-(OH)2-D культурой почечных клеток цыплен­ка. У крыс повышение содержания l,25-(OH)2-D в плазме в от­вет на ограничение фосфора в диете (что отражает почечный синтез гормона) блокируется гипофизэктомией, несмот­ря на сохранение гипофосфатемии. Не исключено, таким обра­зом, гормональное опосредование стимуляции почечного синтеза 1,25-(OH)2-D при дефиците фосфора.

Другие факторы

Изучался и ряд других возможных факторов регуляции по­чечного синтеза l,25-(OH)2-D. У молодых растущих животных, у детей и подростков уровень l,25-(OH)2-D в плазме выше, чем после наступления половой зрелости. Содержание 1,25-(OH)2-D      в плазме уменьшается и при старении. Пред­полагалось поэтому, что такие эффекты могут быть связаны с гормоном роста. Гипофизэктомия снижает уровень l,25-(OH)2-D в плазме крыс, причем это влияние нивелируется гормоном рос­та (СТГ). Больше того, введение СТГ инактным крысам увеличивает содержание l,25-(OH)2-D в плазме. С другой стороны, введение СТГ детям с недостаточностью гормона рос­та не повышает сывороточного уровня l,25-(OH)2-D, несмотря на стимуляцию роста; содержание l,25-(OH)2-D не всегда повышено и при активной акромегалии. Таким образом, роль СТГ в качестве стимул# синтеза l,25-(OH)2-D у человека остается невыясненной. С тем же основанием можно предпола­гать и участие других факторов, приводящих усиление всасыва­ния кальция в кишечнике под действием l,25-(OH)2-D в соот­ветствие с потребностями растущего скелета, для чего необхо­димы дальнейшие исследования.

К другим физиологическим состояниям, при которых возни­кает потребность организма в ускоренном всасывании кальция, относятся беременность, образование скорлупы яиц у птиц и лактация. У женщин уровень l,25-(OH)2-D в плазме по мере развития беременности повышается. Как уже отмечалось, 1,25-(OH)2-D может продуцироваться плацентой, что, веро­ятно, в какой-то степени и определяет такое повышение. Сопровождается ли беременность дополнительной независимой стимуляцией почечного синтеза l,25-(OH)2-D — не известно. Следует отметить, однако, что у птиц эстрогены стимулируют почечный синтез l,25-(OH)2-D, а, как известно, концентра­ция эстрогенов в сыворотке крови по мере развития беременно­сти возрастает. Повышение уровня l,25-(OH)2-D в плазме при беременности отчасти может быть связано с увеличением концентрации ДСГ в сыворотке, наблюдающимся в этот период. Во время лактации содержание 1,25-(ОH)2-D в сыворотке также повышено. В отношении механизма этого явления имеются противоречия. При кормлении грудью возрастает уро­вень пролактина, а на птицах показано, что пролактин стимули­рует синтез l,25-(OH)2-D в почках. Однако у женщин с гиперпролактинемическим синдромом галактореи — аменореи уровень l,25-(OH)2-D в плазме не повышен.

Хорошо известно, что метаболический ацидоз сопровождается гиперкальциурией, что требует оценки метаболизма витамина D при ацидозе. В условиях метаболического ацидоза синтез 1,25-(OH)2-D        у животных с D-авитаминозом тормозится, но у человека в отсутствие дефицита витамина D легкий аци­доз, хотя он и сопровождается повышенной экскрецией кальция с мочой, не вызывает изменений уровня l,25-(OH)2-D в сыво­ротке. Кроме того, у человека метаболический ацидоз не вызывает видимых изменений всасывания кальция в кишечнике. Таким образом, в патогенезе характерной для метаболи­ческого ацидоза кальциурии у человека в условиях отсутствия дефицита витамина D изменения метаболизма последнего, по-видимому, не играют никакой роли.

У здорЬвого взрослого человека 3H-l,25-(OH)2-D уже в тече­ние 4—6 ч превращается в более полярные соединения. Около 15—20% его выводится за 1 нед с мочой, главным обра­зом в виде конъюгатов этих более полярных метаболитов, тогда как с калом за то же время выводится примерно 50% (также в виде более полярных метаболитов и конъюгатов). Осталь­ная часть распадается, вероятно, при окислении боковой цепи. Можно полагать; что у здорового человека именно синтез 1,25-(OH)2-D, а не его быстрый метаболизм, является основной детерминантой концентрации гормона в плазме.

Регуляция уровня 24,25-(OH)2D

Содержание 24,25-(ОН)2-D в плазме при D-авитаминозе у человека, естественно, снижается до трудно определяемых значений; это вещество появляется в сыворотке только после восстановления в организме запасов его предшественни­ков — 25-OH-D. В отсутствие дефицита витамина D сывороточ­ная концентрация 24,25-(OH)2-D у человека прямо коррелирует с концентрацией предшественника (25-OH-D). Таким обра­зом, синтез 24,25-(OH)2-D зависит, по-видимому, в основном от доступности 25-OH-D. Нет данных, которые указывали бы на регуляцию синтеза 24,25-(OH)2-D (при отсутствии дефицита ви­тамина D) кальцием, фосфором или ПТГ. Как отмечалось выше, вопрос о том, является ли 24,25-(ОН)2-D просто начальным продуктом распада витамина D или он обладает физиологиче­ской гормональной активностью, до сих пор не решен.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С ВИТАМИНОМ D

Выяснение метаболизма витамина D и процессов его физио­логической регуляции позволяет последовательно проанализиро­вать результаты нарушения продукции и действия этого витами­на, а также результаты избыточного его потребления или акти­вации отдельных этапов его метаболизма.

Недостаточность витамина D: рахит и остеомаляция

Патогномоничными признаками рахита и остеомаляции яв­ляются деформация скелета у детей, боли в костях, переломы, и слабость проксимальных мышц. Рахит характеризуется нару­шением созревания и кальцификации хрящей и костей, а остео­маляция, возникающая после завершения роста скелета, — на­рушением минерализации костей. В табл. 13 перечислены основ­ные нарушения метаболизма витамина D, приводящие к era недостаточности и, следовательно, к патологии минерального обмена.

                                                                                     Кожа

        Так как синтез витамина D в коже осуществляется нефер­ментативным путем, какие-либо внутренние дефекты этого про­цесса неизвестны. Недостаточный кожный синтез витамина D обусловливается скорее всего недостатком солнечного облучения в силу различных обстоятельств. В соответствии с этим приоб­ретенная недостаточность витамина D наблюдалась при отсут­ствии солнечного облучения, особенно среди пожилых лиц или хронически больных, не выходящих из дома или больничной палаты. В США дефицит витамина D встречается редко, что связано, вероятно, с достаточным пребыванием на солнце. Не исключено также, что потребность в витамине D частично покрывается поливитаминными добавками, широко распростра­ненными в практике кормления детей, и, кроме того, добавле­нием витамина D к молоку (обычно около 400 ME, или 10 мкг витамина D2 на 1 л). В Англии в отличие от США рахит у де­тей и подростков, принадлежащих к популяции иммигрантов из азиатских стран, остается важной проблемой. Механизмы воз­никновения D-авитаминоза в этой группе населения (они иссле­дованы недостаточно) могут быть связаны с ограниченностью» солнечного облучения. Предполагается, кроме того, роль по­требления с пищей больших количеств зерновых продуктов, со­держащих фитат, что могло бы увеличивать потерю витамина D с калом и затруднять всасывание кальция в кишечнике.

Печень

Генетическая недостаточность печеночной 25-гидроксилазьв не описана. Однако в печени синтезируется не только 25-ОН-D3, но и ДСГ. Кроме того, для всасывания витамина D в кишечни­ке и поддержания энтеропеченочной циркуляции может иметь важное значение и нормальное желчеобразование. Поэто­му при тяжелых заболеваниях печени и желчных путей иногда возникает остеомаляция. Возможной причиной остеомаляции,, нередко встречающейся у больных, длительно получающих противосудорожные средства (фенобарбитал и фенитоин), считают ускорение распада витамина D и его метаболитов в печени за счет активации микросомной оксидазной системы. Не исклю­чено также, что эти лекарственные вещества способны непосред­ственно снижать всасывание кальция и фосфора в кишечнике. К остеомаляции могут приводить и заболевания кишечни­ка как вследствие разрыва энтеропеченочной циркуляции вита­мина D, так и в результате прямого нарушения всасывания кальция и фосфата.

Почки

Причиной рахита в некоторых редких случаях является ге­нетическая недостаточность синтеза l,25-(OH)2-D в почках. Су­ществование такого нарушения вначале было доказано чисто логическим путем: по отсутствию терапевтического эффекта фармакологических доз витамина D или 25-OH-D3 у тех детей с заболеванием костей, у которых полное выздоровление насту­пало при введении физиологических доз l,25-(OH)2-D3 (1,2-— 2,4 нмоль/сут, или 0,5—1,0 мкг/сут). Позднее у таких де­тей были отмечены нормальные уровни 25-OH-D и очень низкие концентрации l,25-(OH)2-D в сыворотке, что указывало на нарушение синтеза последнего. Этот дефект, наследуемый как аутосомно-рецессивный признак, получил название витамин D-зависимого рахита I типа.

Среди больных с нефротическим синдромом и нормальной скоростью клубочковой фильтрации симптомы костного заболе­вания встречаются редко, но гистологически выявляются приз­наки остеомаляции. Уровни 25-OH-D, l,25-(OH)2-D и 24,25-(OH)2-D в этих случаях снижены, что отражает возраста­ние потерь витамина D и его метаболитов с мочой, вероятно, в связи с аналогичными потерями ДСГ. Молекулярная мас­са и изоэлектрическая точка ДСГ сходны с таковыми альбумина, и это могло бы способствовать его фильтрации при увеличе­нии проницаемости клубочков. Хотя у больных нефрозом поте­ри 25-OH-D с мочой могут достигать 10 нмоль и более в сутки, они все же меньше, чем расчетная средняя величина нормаль­ного суточного кругооборота этого соединения у здоровых лю­дей. Поэтому потеря 25-OH-D с мочой может быть не единственной причиной его низкого уровня в сыворотке крови у таких больных. Больше того, нет каких-либо указаний на возникновение нефротического синдрома в ходе прогресси­рующего поражения клубочков, чрезвычайно часто сопровож­дающегося остеодистрофией при наступлении почечной недоста­точности. Можно полагать, таким образом, что потери с мочой метаболитов витамина D и ДСГ слабо влияют на сывороточную концентрацию несвязанного (свободного) 25-OH-D или 1,25-(OH)2-D, которая в основном и определяет биологические эф­фекты витамина D.

У некоторых больных с хронической почечной недостаточ­ностью, особенно у детей, рахит возникает на фоне как будто нормального потребления витамина D с пищей. В костных биоптатах взрослых больных с хроническим заболеванием почек и поражением костей, называемым почечной остеодистрофией, час­то обнаруживают не только изменения, обусловленные вторич­ным гиперпаратиреозом, но и различной степени остеомаляцию. Давно и хорошо известно также, что у больных с хрони­ческим заболеванием почек нарушено всасывание кальция в ки­шечнике. Почти 40 лет назад показано, что всасывание кальция в кишечнике у больных с почечной остеодистрофией и выра­женной почечной недостаточностью составляет в среднем лишь 1,8 ммоль/сут, или всего 7% от количества кальция, содер­жавшегося в диете, тогда как у здоровых людей, получавших ту же диету, обеспечивающую поступление примерно 27 ммоль кальция в сутки, всасывание достигает 8,1 ммоль/сут, или 28%. Чрезвычайно низкое всасывание кальция в кишечнике у боль­ных с почечной остеодистрофией не поддается терапии физио­логическими дозами витамина D, которые у больных с D-авитаминозом излечивают рахит. Как отмечалось выше, всасывание кальция в кишечнике зависит в основном от кон­центрации l,25-(OH)2-D в плазме, которая в свою очередь должна определяться способностью почек синтезировать этот гормон. Недавние наблюдения, проведенные среди взрослых больных с почечными заболеваниями, обнаружили нормальный или даже несколько повышенный уровень 1,25-(ОН)2-D в плаз­ме в период умеренного снижения скорости клубочковой филь­трации (примерно до 50 мм/мин); вероятно, это обусловлено развитием вторичного гиперпаратиреоза, характерного для ран­них стадий почечной недостаточности. Кроме того, у таких больных всасывание кальция в кишечнике оказывалось обычно в пределах нормы. С прогрессированием почечной недоста­точности содержание l,25-(OH)2-D в плазме снижается и достигает очень низкого или неопределимого уровня у лишенных почек больных, находящихся на диализе. При падении СКФ ниже 50 мл/мин наблюдалось и прогрессивное уменьше­ние всасывания кальция в кишечнике. Имеется сообщение о том, что у детей содержание l,25-(OH)2-D в плазме может снижаться уже на ранних стадиях почечной недостаточности. Хотя частое поражение канальцево-интерстициальной тка­ни у детей могло бы за счет избирательного повреждения ка­нальцев ограничивать синтез l,25-(OH)2-D оставшейся почечной тканью, все же снижение уровня этого соединения в плазме вы­является в таких случаях не всегда.

Пероральное введение l,25-(OH)2-D больным с хронически­ми заболеваниями почек усиливает всасывание кальция в ки­шечнике и прямо зависит от дозы. Примерно 1,6 нмоль, или 0,68 мкг 1,25-(ОН)2-D3 в сутки (т. к. количество, близкое к величине расчетной скорости кругооборота в норме, повышает всасывание кальция в кишечнике до уров­ня, наблюдаемого у здорового человека. Таким образом, почеч­ная недостаточность, по-видимому, не сопровождается значи­тельным нарушением реакции на 1,25-(ОН)2-D3. Длительное его введение при хронической почечной недостаточности может, сле­довательно, повышать концентрацию кальция в сыворотке, сни­жать сывороточный уровень ПТГ и щелочной фосфатазы и спо­собствовать ликвидации почечной остеомаляции. Однако у некоторых больных с почечной недостаточностью и изолиро­ванной остеомаляцией (без биохимических или гистологических признаков гиперпаратиреоза) введение 1,25-(OH)2-D быстро приводит к гиперкальциемии, но не излечивает заболевания кос­тей. Хотя эти данные позволяют предполагать дефицит не только l,25-(OH)2-D, но и какого-то другого метаболита вита­мина D у соответствующих больных, результаты недавних ис­следований указывают на то, что остеомаляция в таких случаях могла бы быть связанной с отравлением алюминием. По­ка не известно, могут ли введение 1,25-(ОН)2-D3 и, следователь­но, поддержание его нормальной концентрации в сыворотке на­ряду с коррекцией уровня фосфата в ней на ранних стадиях по­чечной недостаточности предупреждать развитие почечной остеодистрофии» по мере прогрессирования этой недостаточно­сти. Поскольку l,25-(OH)2-D усиливает всасывание кальция и фосфора в кишечнике, возникающее в результате этого повыше­ние их содержания в сыворотке могло бы вызвать кальцифика­цию мягких тканей и тем самым ускорять развитие почечной недостаточности.

Концентрация l,25-(OH)2-D в сыворотке снижена или неаде­кватно возрастает при некоторых расстройствах, сопровождаю­щихся нарушением регуляции синтеза этого соединения в поч­ках. Низкий уровень l,25-(OH)2-D в сыворотке отмечается у больных с послеоперационным или идиопатическим гипопаратиреозом. Введение таким больным экстракта околощитовидных желез нормализует содержание этого соединения в сы­воротке, что может объясняться как непосредственным дейст­вием ПТГ, так и сопутствующей фосфатурией и уменьшением концентрации фосфата в сыворотке. У больных с псевдогипопаратиреозом уровень l,25-(OH)2-D в сыворотке также снижен, но он не повышается после введения экстракта околощитовид­ных желез. Однако, введение дибутирил-цАМФ больным с псевдогипопаратиреозом I типа увеличивает сывороточную концентрацию l,25-(OH)2-D. Дибутирил-цАМФ действует, но всей вероятности, за счет «обхода» имеющегося у таких вольных дефекта белка, сопрягающего взаимодействие рецеп­тора ПТГ с аденилатциклазой, Снижение уровня 1,25-(OH)2-D в сыворотке крови у больных с гипопаратиреозом и псевдогипопаратиреозом, по-видимому, играет роль в патогенезе возникающей при этом гипокальциемии, так как его введение может в таких случаях поддерживать нормальную концентра­цию кальция в сыворотке.

Возможность нарушения метаболизма витамина D изучали также при состояниях, связанных с гипофосфатемией, сопровож­дающейся рахитом или остеомаляцией. У больных с Х-сцепленным гипофосфатемическим рахитом концентрация l,25-(OH)2-D в сыворотке может быть ниже, чем у здоровых людей соответствующего возраста, что свидетельствует о нарушении син­теза этого вещества в дополнение к известному основному де­фекту в транспорте фосфата. Существует экспериментальная модель Х-сцепленного гипофосфатемического рахита у мышей, у которых также обнаруживают несколько пониженную концентрацию l,25-(OH)2-D в плазме. Больше того, при огра­ничении фосфата в их пище эта концентрация резко снижа­ется, тогда как при ограничении Са она повышается. Эти данные свидетельствуют в пользу точки зрения, согласно кото­рой при Х-сцепленном гипофосфатемическом рахите нарушается регуляция активности 1α-гидроксилазы фосфатом. Состояние скелета у таких больных улучшается при введении им (наряду с добавками фосфата) физиологических доз l,25-(OH)2-D. Ана­логичное нарушение регуляции почечного синтеза l,25-(OH)2-D фосфатом может происходить у больных с приобретенной гипофосфатемической остеомаляцией, наблюдаемой при мезенхи­мальных опухолях.

Ткани-мишени

За последние несколько лет появились описания случаев ра­хита на фоне повышенного уровня l,25-(OH)2-D в сыворотке у детей. У некоторых больных, помимо поражения костей, отмеча­ются алопеция и (или) аномалии зубов. Недавно проведенные исследования на культуре фибробластов кожи от таких боль­ных выявили отсутствие или нарушение рецепторов l,25-(OH)2-D, которые определяются в культивируемых фибробластах у здоровых лиц. Эти примеры, таким образом, доказывают суще­ствование болезни, которая может быть следствием аномалии рецепторов, опосредующих действие метаболитов витамина D.

ИЗБЫТОК ВИТАМИНА D

Интоксикация витамином D

Избыточное потребление витамина D — 100 000 ЕД/сут или более (свыше 6,5 мкмоль, или 2,5 мг/сут) сопровождается гиперкальциемией и метастазирующей кальцификацией многих органов. Эта патология является, по-видимому, результатом не­посредственного действия витамина D или, что более вероятно, 25-ОН-D3 на ткани-мишени, так как содержание l,25-(OH)2-D в плазме остается нормальным. Гиперкальциемия часто сохраняется даже после отмены витамина D, что объясняется, очевидно, длительностью периода полужизни 25-OH-D, равно как и накоплением витамина D в жировой ткани, мышцах и пе­чени. При терапевтическом использовании 25-OH-D3 или l,25-(OH)2-D3 также имеется опасность возникновения гипергкальциемии и кальцификации мягких тканей, но при отмене 1,25-(OH)2-D3 она вскоре исчезает вследствие быстрого клирен­са этого метаболита.

Первичный гиперпаратиреоз

Гиперпаратиреоз иногда сопровождается повышением уровня l,25-(OH)2-D в плазме, что отражает стимулирующее влияние ПТГ на почечный синтез этого соединения. С увеличением его концентрации в плазме у таких больных усиливается всасывание кальция в кишечнике и экскреция кальция с мочой. Имеются данные, что у больных первичным гиперпаратиреозом с повышенным уровнем l,25-(OH)2-D в плазме частота нефролитиаза как осложнения основного заболевания возрас­тает вследствие более выраженной гиперкальциурии. Одна­ко по этому вопросу еще сохраняются противоречия.

Идиопатическая гиперкальциурия

У ряда больных с нефролитиазом гиперкальциурия регистри­руется при отсутствии гиперкальциемии. В таких случаях гово­рят об идиопатической гиперкальциурии. Известно, что у этих больных всасывание кальция в кишечнике ускорено, а в недавних исследованиях у них отмечается также повышение уровря. l,25-(OH)2-D в плазме, что, вероятно, и обусловливает усиление всасывания кальция. По поводу действия меха­низма активации почечного синтеза l,25-(OH)2-D у таких боль­ных сохраняются противоречивые мнения. У некоторых из них, возможно, имеется первичный дефект, заключающийся в потер0 кальция через почки, а также легкий вторичный гиперпаратиреоз; у других — наличие гипофосфатемии и, следовательно, ка­кое-то нарушение метаболизма фосфата, приводящее к актива­ции синтеза l,25-(OH)2-D. Возможность существования иных, механизмов активации его синтеза у больных этой группы оста­ется неизвестной.

Саркоидоз

Саркоидоз может сопровождаться гиперкальциурией, гиперкальциемией и реже нефролитиазом или нефрокальцинозом. По­казано, что гиперкальциурия и гиперкальциемия при саркоидозе сопровождают усиление всасывания в кишечнике и повышение чувствительности этого процесса к витамину D. Уровень 1,25-(OH)2-D в сыворотке у таких больных может быть исходно повышенным или чрезмерно возрастать при введении витами­на D2. Так как у здоровых людей введение витамина D2 не увеличивает содержания l,25-(OH)2-D в сыворотке, данные на­блюдения указывают на нарушение регуляции синтеза послед­него при саркоидозе, при котором он оказывается зависимым от доступности предшественников. Недавнее сообщение о лишен­ном почек и находящемся на диализе больном с саркоидозом и гиперкальциемией, у которого содержание l,25-(OH)2-D в сы­воротке было повышенным, свидетельствует о возможности внепочечной продукции l,25-(OH)2-D при саркоидозе (предпо­ложительно — при саркоидной гранулеме).

 

Запись на прием к эндокринологу

Уважаемые пациенты, Мы предоставляем возможность записаться напрямую на прием к доктору, к которому вы хотите попасть на консультацию. Позвоните по номеру ,указанному вверху сайта, вы получите ответы на все вопросы. Предварительно, рекомендуем Вам изучить раздел О Нас.

Как записаться на консультацию врача?

1) Позвонить по номеру 8-863-322-03-16.

1.1) Или воспользуйтесь звонком с сайта:

1.2) Или воспользуйтесь контактной формой:

Ваше имя

Имя врача, к которому желаете записаться

Ваш телефон

Ваш e-mail

Сообщение (Желательное время консультации)

captcha

Введите символы с картинки:

2) Вам ответит дежурный врач.

3) Расскажите о том, что вас беспокоит. Будьте готовы, что доктор попросит Вас рассказать максимально подробно о своих жалобах с целью определения специалиста, требующегося для консультации. Под руками держите все имеющиеся анализы, особенно, недавно сделанные!

4) Вас свяжут с вашим будущим лечащим доктором (профессором, доктором, кандидатом медицинских наук). Далее, непосредственно с ним вы будете обговаривать место и дату консультации – с тем человеком, кто и будет Вас лечить.

 

эндокринолог

 

КВ 04.12.16

 

Статьи на тему:

1) Сахарный диабет 2) Гипотиреоз (Гипофункция) 3) Гипертиреоз (Гиперфункция) 4) Эндокринология


Комментарии:



Thanx:
Call Now Button
Яндекс.Метрика